撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

目前，全世界有超過 5000 萬人罹患阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），預(yù)計到 2050 年，這一數(shù)字將突破 1.5 億。

自 1906 年被發(fā)現(xiàn)以來，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為阿爾茨海默病是不可逆轉(zhuǎn)的。隨著病情發(fā)展，患者會逐漸失去記憶、認(rèn)知能力，最終連最基本的日常生活都無法自理。當(dāng)前的阿爾茨海默病治療方法主要針對 β-淀粉樣蛋白（Aβ）或癥狀緩解，效果有限。

值得關(guān)注的是，一些攜帶常染色體顯性阿爾茨海默病基因突變的人可能數(shù)十年沒有癥狀，還有一些被稱為具有阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)改變的非癡呆個體（NDAN），大腦中積累了大量淀粉樣斑塊，但認(rèn)知功能仍保持完好。這意味著，大腦中可能存在內(nèi)在“韌性”（Resilience）機制，能夠抵抗或延遲疾病進(jìn)展，一些人的大腦似乎擁有特殊的自我保護(hù)能力。這也提示了我們，通過保護(hù)或增強這種能力，可能改變阿爾茨海默病的病程或促進(jìn)其康復(fù)。

2025 年 12 月 22 日，凱斯西儲大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain 的研究論文。

該研究表明，通過P7C3-A20藥物治療，可恢復(fù)NAD+穩(wěn)態(tài)，不僅成功逆轉(zhuǎn)了小鼠的晚期阿爾茨海默病，還找到了人類大腦中阿爾茨海默病逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵節(jié)點。該研究研究挑戰(zhàn)了阿爾茨海默病不可逆轉(zhuǎn)的百年教條，表明通過恢復(fù)大腦“韌性”，即使是阿爾茨海默病晚期也可能是可逆的。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：NAD+穩(wěn)態(tài)

在這項研究中，研究團(tuán)隊將目光投向了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），這是細(xì)胞能量代謝的核心分子，相當(dāng)于大腦的“能量貨幣”。NAD+ 不僅參與能量生產(chǎn)，還在 DNA 修復(fù)、抗氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究顯示，隨著阿爾茨海默病進(jìn)展，小鼠和人類大腦中的 NAD+ 水平顯著下降。更重要的是，疾病嚴(yán)重程度與 NAD+ 穩(wěn)態(tài)失衡程度直接相關(guān)。

神奇化合物：P7C3-A20的“逆轉(zhuǎn)”效果

研究團(tuán)隊測試了一種名為P7C3-A20的化合物，它能夠恢復(fù)大腦中的 NAD+ 穩(wěn)態(tài)，但不會使 NAD+ 水平異常升高，避免了潛在的安全風(fēng)險。

實驗結(jié)果顯示，在已經(jīng)出現(xiàn)明顯病理改變和認(rèn)知障礙的晚期阿爾茨海默病小鼠模型中中，P7C3-A20 治療不僅阻止了病情惡化，還實現(xiàn)了全方位的逆轉(zhuǎn)：

• 認(rèn)知功能恢復(fù)：治療后的動物在記憶、學(xué)習(xí)測試中表現(xiàn)恢復(fù)正常；

• 腦部病理改善：tau蛋白磷酸化、血腦屏障損傷、氧化應(yīng)激等明顯減輕；

• 炎癥反應(yīng)下降：神經(jīng)炎癥標(biāo)志物減少；

• 神經(jīng)元保護(hù)：海馬體神經(jīng)發(fā)生增加，神經(jīng)元死亡減少。

更令人鼓舞的是，這種治療效果在兩種不同的阿爾茨海默病模型小鼠（5xFAD 模型和 PS19 模型）中都得到驗證，表明這一機制可能具有普適性。

人類大腦中的證據(jù)

研究團(tuán)隊沒有止步于動物實驗，他們還分析了人類大腦樣本，發(fā)現(xiàn) NAD+ 穩(wěn)態(tài)失衡與人類阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。更重要的是，那些具有阿爾茨海默病病理卻保持認(rèn)知正常的 NDAN 個體，其基因表達(dá)模式顯示 NAD+ 穩(wěn)態(tài)得到了良好維持。

通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究團(tuán)隊識別出 46 種在人類和小鼠阿爾茨海默病大腦中異常表達(dá)、且經(jīng) P7C3-A20 治療后恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)涉及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、RNA 代謝、線粒體功能等關(guān)鍵過程，為未來藥物開發(fā)提供了新的靶點。

展望未來：從實驗室到臨床還有多遠(yuǎn)？

這項研究的突破性體現(xiàn)在三個方面：

1、概念突破：首次證明晚期阿爾茨海默病樣病變可以被逆轉(zhuǎn)；

2、機制創(chuàng)新：明確了 NAD+ 穩(wěn)態(tài)在疾病進(jìn)程中的核心作用；

3、轉(zhuǎn)化價值：在人類大腦中找到了相應(yīng)的治療靶點。

下一步，研究團(tuán)隊計劃開展臨床前安全性和有效性評估，為未來的人體臨床試驗奠定基礎(chǔ)。如果進(jìn)展順利，這種針對 NAD+ 穩(wěn)態(tài)的治療策略可能為阿爾茨海默病提供全新的治療方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00608-1