為何結(jié)腸癌高發(fā)，而緊鄰的回腸卻幾乎對腫瘤“免疫”？困擾醫(yī)學(xué)界的這一百年謎題，近日哈醫(yī)大“頭雁團隊”的科研人員揭開其中關(guān)鍵一角。

科研人員用顯微鏡觀測細胞

黑龍江醫(yī)學(xué)科學(xué)院、哈醫(yī)大腫瘤醫(yī)院教授鄭桐森與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授郝大鵬，在哈醫(yī)大黨委書記、中國工程院院士張學(xué)指導(dǎo)下聯(lián)合攻關(guān)，首次從大腸小腸的癌癥發(fā)病差異原因入手，為破解免疫難治性腫瘤瓶頸提供全新思路，成果發(fā)表于《自然·細胞生物學(xué)》。

鄭桐森教授指導(dǎo)實驗操作

“生物信息團隊更像是項目的精密雷達?！痹诰珳梳t(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)實驗室，郝大鵬介紹，結(jié)直腸癌的腫瘤微環(huán)境極度復(fù)雜，團隊利用高通量的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序和多組學(xué)整合分析技術(shù)，對數(shù)十萬計的細胞繪制高精度的數(shù)字化畫像，并追蹤細胞的動態(tài)變化，精準鎖定CD160關(guān)鍵靶點。

郝大鵬教授講解結(jié)直腸癌單細胞研究數(shù)據(jù)

研究表明CD160+CD8+T細胞在回腸富集，具有強殺傷力和持久續(xù)航能力。CD160分子是關(guān)鍵激活開關(guān)，它的缺乏會導(dǎo)致細胞迅速“疲勞”，這也解釋了部分患者對PD-1抑制劑治療無效的困惑。“這項研究跳出腫瘤研究腫瘤，從‘小腸-結(jié)腸’的器官差異出發(fā)破解癌癥免疫治療難題?！痹卺t(yī)院分子腫瘤實驗室，鄭桐森介紹，新發(fā)現(xiàn)的免疫細胞亞群可逆轉(zhuǎn)耐藥，為“無藥可救”的患者點亮生命希望。

郝大鵬教授解讀CD160+CD8+T細胞特征

瑞士洛桑大學(xué)Ping-Chih Ho教授對該研究點評指出，“CD160+CD8+T細胞具有顯著的抗腫瘤能力，基于這類細胞的改造和聯(lián)合療法有望成為改善腸癌患者治療預(yù)后的有效策略。”

此外，面對CAR-T細胞療法在實體瘤中的難題，團隊構(gòu)建“BROAD-CAR”新型賦能平臺。成果發(fā)表于Nature子刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》。

“實體瘤就像一座堡壘，內(nèi)部環(huán)境惡劣（免疫抑制），敵人還會偽裝逃跑（抗原丟失）。研究平臺相當于給CAR-T細胞派去一位‘超級助手’?！编嵧┥邮苡浾卟稍L時形象地比喻，這個“超級助手”（OMV）能像“特洛伊木馬”一樣潛入腫瘤，執(zhí)行雙重任務(wù)：解除免疫抑制（阻斷PD-1/PD-L1），防止CAR-T細胞“早衰”；給所有腫瘤細胞打上統(tǒng)一的“識別標簽”，引導(dǎo)CAR-T細胞進行精準清除。

鄭桐森團隊研討結(jié)腸癌病例影像

“所有研究的起點和終點都應(yīng)是患者的需求。”扎根臨床一線，鄭桐森帶領(lǐng)團隊始終聚焦臨床真問題。在省頭雁計劃支持下，形成“立足臨床-深耕科研-致力轉(zhuǎn)化”的研究閉環(huán)。團隊成員李咸君博士后回憶：“為實驗數(shù)據(jù)的精準驗證，團隊經(jīng)常討論至深夜，反復(fù)推敲細節(jié)，這種攻堅克難的氛圍是攻關(guān)成功的基石?！?/p>

鄭桐森團隊病房內(nèi)討論結(jié)腸癌病例

郝大鵬教授與團隊分析測序數(shù)據(jù)

在“健康中國”戰(zhàn)略指引下，龍江的醫(yī)學(xué)科學(xué)家正加速攻堅，用源自臨床問題的原始科研創(chuàng)新破解生命密碼，讓醫(yī)學(xué)進步真正普惠于民。這兩項成果不僅助力黑龍江省腫瘤免疫研究躋身國際前沿，未來轉(zhuǎn)化應(yīng)用更有望讓耐藥患者重獲新生。

• 記者：趙一諾；攝影：趙一諾