2024年第一個接到來自斯德哥爾摩的獲獎通知的，原來是他倆——2024年諾貝爾獎公布的第一個獎項于中國國慶假期的尾巴——北京時間10月7日17時30分在瑞典公布，由此拉開「諾獎周」的序幕。

2024年度諾貝爾生理/醫(yī)學獎得主是美國馬薩諸塞州大學醫(yī)學院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學醫(yī)學院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合745萬元人民幣）。

自發(fā)現(xiàn)RNA的155年，因為RNA方面的相關(guān)研究而榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎、化學獎的，至少有10次。諾貝爾獎委員會表示，他們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度，microRNA在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對于包括人類在內(nèi)的多細胞生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。

遺傳信息從DNA流向mRNA再流向蛋白質(zhì)的過程。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

這兩位美國學者之前一直被當做是「諾獎遺珠」。2006 年，安德魯·法爾和克雷格·梅洛因發(fā)現(xiàn)了RNA（核糖核酸）干擾機制獲得當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。當時，有一種聲音認為，安布羅斯和魯夫昆也理應(yīng)獲獎，因為他們發(fā)現(xiàn)的microRNA也是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。而后，即使他倆在2008年獲得拉斯克基礎(chǔ)科學研究獎，2009年獲得霍維茲獎，也已經(jīng)是十五六年前的事了。

我們通常把目前諾獎預(yù)測命中率最高的的拉斯克獎和霍維茲獎稱為諾獎風向標中的「前兩大家」，比例接近50%，也就是說有將近一半的科學家在獲得拉斯克獎和霍維茲獎后若干年即獲得諾獎。

但是，得過這兩個獎項的年頭越久，其實獲得諾貝爾獎的概率是在下降的。根據(jù)統(tǒng)計，拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學研究獎的得主在得獎10年后獲得諾獎的概率僅僅只有11.70%，霍維茲獎得主在得獎10年后獲得諾獎的概率僅僅只有7.54%，比率可謂相當?shù)汀?/p>

可以說，這兩位學者在獲得拉斯克獎和霍維茲獎后十五六年還能拿諾貝爾獎，是較小概率事件。今年，安布羅斯71歲，魯夫昆72歲。

但恰恰，今天是見證奇跡的時刻。

在奇跡背后，是兩位科學家跌宕曲折的科研生涯。安布羅斯在麻省理工學院 （MIT）進行了6年的博士后研究才獲聘為哈佛大學首席研究員，在哈佛大學任教期間做出了如今的諾獎級成果，他卻沒能獲得終身教職，轉(zhuǎn)投達特茅斯醫(yī)學院。

有意思的是，當安布羅斯獲得被稱為美國醫(yī)學界最高獎的拉斯克獎后，哈佛大學邀請安布羅斯回歸，他拒絕了。

安布羅斯（左）和魯夫昆（右）。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

當寒門學子遇到前「嬉皮士」

成就一門三諾獎得主的嘉話

1952年，魯夫昆出生在美國加利福尼亞州伯克利的一個平凡但好學的家庭，父親是名土木工程師，母親是名家庭主婦，卻堅持到快50歲還拿了個心理學本科文憑。受當時美蘇航天競賽影響，魯夫昆從小對科技著迷，家里買了顯微鏡、天文望遠鏡等。

1953年，安布羅斯出生于美國東北部新罕布什爾州漢諾威的一個小農(nóng)莊，他家有8個娃。為了養(yǎng)這么多孩子，父母的壓力可想而知。他父親是波蘭人，第二次世界大戰(zhàn)時被德國人抓去做苦工，直到被美國軍隊救了。他父親跟著美國軍隊打工，這個連中學都沒讀完的漢子才借機學了英文，讀了些書。

安布羅斯為父親不能接受更多教育而可惜，他很珍惜學習機會，恰逢上世紀60年代，美國阿波羅飛船登月成功，他由此立下成為一名天文學家的理想。

1971年，18歲的安布羅斯進入麻省理工學院 （MIT）學習天文學，可他發(fā)現(xiàn)自己的物理算術(shù)能力一般。加上他的室友給他科普了分子生物與基因組學的奧秘，他轉(zhuǎn)向?qū)W習分子生物科學。

在麻省理工學院 （MIT）他師從博士期間師從新科諾貝爾獎得主戴維·巴爾的摩（David Baltimore，1975年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）。博士畢業(yè)以后，1979年，安布羅斯進了一個實驗室，導師是霍維茨(H. Robert Horvitz)。

霍維茨當時才32歲，也就比安布羅斯大6歲，安布羅斯是霍維茨帶的第一個博士后，安布羅斯跟著這位年輕導師進行了6年的博士后研究。誰又能想到，23年后，霍維茨獲得2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，成就了一段一門三諾獎得主的嘉話。

霍維茨以研究秀麗隱桿線蟲（C. elegans）而知名，盡管這種線蟲只有1毫米長，但它擁有許多與更復雜動物相似的專門化細胞類型，因此成為研究多細胞生物組織發(fā)育的有用模型。

當時，霍維茨研究的課題是基因篩選，在線蟲中找有產(chǎn)卵缺陷的突變體，也就是不能產(chǎn)卵的。安布羅斯分到的研究方向和發(fā)育有關(guān)，特別關(guān)注影響發(fā)育時間的相關(guān)基因，因為這些基因突變造成線蟲發(fā)育提前或延遲。

安布羅斯發(fā)現(xiàn)一種線蟲突變體lin-4，早期幼蟲階段細胞反復分裂，最終出現(xiàn)發(fā)育遲緩。不久，他又觀察到另一種突變體lin-14，線蟲直接跨越早期階段而出現(xiàn)早熟表型。兩種表型差異暗示lin-4和lin-14在蠕蟲發(fā)育過程發(fā)揮相反作用。

值得一提的是，1982年，魯夫昆也加盟霍維茨實驗室做博士后研究。魯夫昆雖然年長安布羅斯一歲，但博士畢業(yè)卻晚了3年。

那是因為魯夫昆從加利福尼亞大學伯克利分校大學物理專業(yè)畢業(yè)后，恰逢當時中東石油危機、美國經(jīng)濟不景氣，魯夫昆開著一輛藍白色的69年款道奇面包車一路漂流，這一走就是兩年，最終在俄勒岡州的一家植樹合作社找到了一份工作。

而后，他到南美洲旅行了6個月，直到在一家俱樂部翻到了一堆《美國科學雜志》，才重燃對科學的向往。他考入哈佛大學讀分子生物學專業(yè)，重新回到了學術(shù)道路的正軌。

讀研期間，魯夫昆師從哈佛大學的動植物雙料大牛Fred Ausubel， 學會了一身轉(zhuǎn)基因的好本事，這對于他日后和安布羅斯的合作有大用。

正是在霍維茨實驗室，魯夫昆開始研究控制秀麗隱桿線蟲發(fā)育時間的遺傳信號通路研究，開啟了與安布羅斯關(guān)于線蟲發(fā)育的多年合作。

利用分子克隆技術(shù)，魯夫昆和安布羅斯鑒定了兩個與線蟲發(fā)育時間相關(guān)的突變株：lin-4 和 lin-14。他們首先發(fā)現(xiàn)lin-14基因編碼一種蛋白產(chǎn)物，該產(chǎn)物在線蟲發(fā)育早期大量積累，隨后出現(xiàn)急劇下降，如果不出現(xiàn)下降，則會造成線蟲重復早期細胞分裂，而之所以會出現(xiàn)下降，原因在于lin-4的產(chǎn)物具有抑制lin-14蛋白積累的功能，但這種調(diào)控機制不得而知。

1985 年，安布羅斯和魯夫昆雙雙成為哈佛大學醫(yī)學院的首席研究員。1993年，未能在哈佛大學獲得終身教職的安布羅斯，轉(zhuǎn)投達特茅斯醫(yī)學院，成立了自己的實驗室。

在各自的實驗室中，安布羅斯和魯夫昆分頭展開研究。安布羅斯專注于 lin-4，魯夫昆專注于 lin-14，安波羅斯后來回憶說，這是競爭也是合作：「我在這方面，至少也要做得像他一樣好。」

兩位科學家意識到lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補序列相匹配。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

在此期間，安布羅斯發(fā)現(xiàn)lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短小的RNA分子，它不編碼蛋白質(zhì)。與此同時，魯夫昆發(fā)現(xiàn)lin-14基因的調(diào)控發(fā)生在蛋白質(zhì)合成階段，而不是mRNA生成階段。

當兩位科學家比較研究結(jié)果時，他們發(fā)現(xiàn)lin-4的短序列與lin-14 mRNA中的一段序列互補。進一步的實驗證實，lin-4 微小RNA通過與lin-14 mRNA的互補序列結(jié)合，阻止了lin-14蛋白質(zhì)的合成。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，由一種此前未知的RNA實現(xiàn)—— 微小RNA。

microRNA 揭示了基因調(diào)控的新維度。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

值得一提的是，有一位名叫若詩琳·李（Rosalind Lee）的女技術(shù)員進了安布羅斯的實驗室，成為了他的合作伙伴。1993年，安布羅斯正是和若詩琳·李及博士后Rhonda Feinbaum一起發(fā)現(xiàn)了首個microRNA lin-4。若詩琳·李后來在《細胞》（Cell）《科學》（Nature）雜志發(fā)表過多篇第一作者署名的重要論文，是安布羅斯獲獎成果中不可或缺的部分。

但真正改變安布羅斯人生的是，若詩琳·李成為了安布羅斯的夫人，可謂是贏了夫人又得獎。

其實，這樣相互成就的科研夫妻檔還有很多。諾貝爾獎生理學或醫(yī)學獎的潛在人選之一、來自美國賓夕法尼亞大學的華人女科學家李文渝在2020 年度榮獲生命科學突破獎時，曾發(fā)表獲獎感言稱：「我要永遠感謝 John Trojanowski，他是我的伴侶和長期合作者，他不僅教會了我神經(jīng)病理學，還激勵了我接受在神經(jīng)退行性疾病中識別疾病蛋白這一雄心勃勃的挑戰(zhàn)?！?/p>

從學鋼琴到研究大腦，本科畢業(yè)于英國皇家音樂學院鋼琴表演專業(yè)的李文渝，半路出家轉(zhuǎn)向理工科，在哈佛醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院做博士后期間，李文渝遇到了將來的丈夫John Trojanowski。

博士后出站后，李文渝在制藥公司工作了兩年。1981 年，李文渝加入了賓夕法尼亞大學，與 John Trojanowski 一起研究大腦中的疾病跡象。

圖：李文渝（右）和伴侶及長期合作者John Trojanowski（右）。

而在123年諾獎史中，除了我們耳熟能詳?shù)木永锓驄D和居里夫人長女小居里夫婦之外，還有3對夫妻一起得過諾貝爾獎，其中2對拿的都是生理學或醫(yī)學獎。離我們最近的一對，是2014年生理學或醫(yī)學獎得主梅·布里特·莫澤和丈夫愛德華·莫澤。

為了趕在截稿前交論文給《科學》

生怕睡著的他站著寫論文

1993年，安布羅斯在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA lin-4。幾乎同一時期，魯夫昆探索出了microRNA lin-4 的3’UTR調(diào)控機制。

安布羅斯將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細胞》（Cell）上，可之后的很長一段時間，學界沒多少人當回事，當時人們認為，lin-4只在線蟲里發(fā)現(xiàn)過，且當時沒有有力證據(jù)表明microRNA在其他生物體內(nèi)可保守存在，也就是說，這可能是線蟲特有的，和人體沒關(guān)系。

如今，在PubMed上搜索關(guān)鍵詞microRNA,有超過17萬條結(jié)果。而在 1993年，整個領(lǐng)域的參考文獻只有2篇——分別來自安布羅斯和魯夫昆。

根據(jù)曾與安布羅斯和魯夫昆有過學術(shù)往來的梁英、光壽紅、劉穎在《知識分子》的撰文稱，盡管這些發(fā)現(xiàn)足夠證明microRNA調(diào)控基因表達的基本特征，但是當時缺乏有力證據(jù)，且從他們發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA后，后續(xù)的7年期間再無新的microRNA被發(fā)現(xiàn)，也無其他同行報道發(fā)現(xiàn)類似的非編碼microRNA，所以安布羅斯自己也懷疑lin-4的發(fā)現(xiàn)是線蟲發(fā)育的一個特例，并無推而廣之的意義。

安布羅斯的這篇論文在發(fā)表后的頭幾年，引用量寥寥，頭10年引用量的總和還比不過后來一年的引用量。

在這樣的情況下，安布羅斯都沒敢讓學生做lin4的相關(guān)課題，一來難度大，二來他也擔心出不了成果耽誤了學生們的青春。誰又能想到，lin4的相關(guān)研究會進一步打開生命世界的大門，甚至獲得諾貝爾獎的認可？

DOI：10.1016/0092-8674(93)90529-y

在1993年到2000年期間，安布羅斯實驗室陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)lin-4/ lin-14的調(diào)控關(guān)系似乎具有廣泛的意義。根據(jù)梁英、光壽紅、劉穎在《知識分子》撰文稱，由于該發(fā)現(xiàn)的前瞻性，當時并未引起很多科學家的重視，加上microRNA在當時被認為不具有普遍的調(diào)控意義，很多問題難以被解釋，此后一段時間microRNA的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。

后來的幾年，安布羅斯一直想再找到一個microRNA，但久久無所獲。直到7年后的一天， 他看到《科學》（Nature）雜志發(fā)表的一篇論文，讓他振奮。

原來，是他的老相識魯夫昆在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第2條MicroRNA 由let-7基因編碼 。與lin-4不同，let-7基因在整個動物界高度保守，它在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達。這意味著microRNA的調(diào)節(jié)作用并不局限于秀麗隱桿線蟲，這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學界的巨大興趣。

魯夫昆克隆了 let-7，這是編碼 microRNA 的第二個基因。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

魯夫昆的發(fā)現(xiàn)大大激勵了安布羅斯，隨后，他苦干加巧干, 發(fā)現(xiàn)了好些新的MicroRNA。

一個里程碑節(jié)點出現(xiàn)在2001年8月10日，他提交給《科學》（Nature）雜志的一篇論文。這篇論文被雜志編輯戲稱為「寫作上不忍卒讀」。起因是8月6日，安布羅斯接到來自于《科學》（Nature）的一封郵件，請求他審Tuschl的一篇來稿，Tuschl在果蠅和人類中發(fā)現(xiàn)了新的MicroRNA。

安布羅斯當時回復說，利益沖突，這篇和MicroRNA相關(guān)的論文他不能審。 可第二天，他向《細胞》（Cell） 提交了一篇有類似發(fā)現(xiàn)的預(yù)稿，卻被編輯拒絕。同一天，他問《科學》（Nature）雜志，《科學》雜志感興趣嗎？

《科學》雜志編輯的答復是，要求安布羅斯3天內(nèi)交稿，還得完成和Tuschl 等另外2篇論文的審稿。

后來受訪時安布羅斯回憶，那時候，他文章還沒動筆，沒有整理任何數(shù)據(jù)。于是，在截稿前的60多個小時，安布羅斯趕著做了好幾個實驗，同時要做圖、寫論文，據(jù)說，當時他生怕自己睡著，寫論文都一直站著寫。

于是，有了這篇特別的論文。一個非編碼RNA研究的黃金時代由此開啟。

DOI: 10.1126/science.1065329

參考資料：

1.郭曉強、李巖異：《150年前一項微不足道的研究，成長為收獲9次諾貝爾獎的最前沿》.返樸.2023年10月21日

2.梁英、光壽紅、劉穎：《當年哈佛不要的人，獲得2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎》.知識分子.2024年10月7日

3.《你能長成個人，離不開他們發(fā)現(xiàn)的這個分子｜直擊諾獎》.果殼.2024年10月7日

4.《遲到 18 年的諾獎？長達 7 年無人信，該領(lǐng)域還被質(zhì)疑「造假重災(zāi)區(qū)」》.丁香園.2024年10月7日