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關(guān)節(jié)炎，是一種以軟骨損傷退變?yōu)橹饕卣鞯年P(guān)節(jié)疾病，不僅給患者帶來長期的疼痛與不便，還因其高發(fā)病率、高致殘率和高增長率而對社會造成沉重的負擔(dān)。盡管臨床上已廣泛應(yīng)用藥物與手術(shù)來治療關(guān)節(jié)炎，但這些方法仍存有諸多缺點。

類器官（Organoids），是通過體外細胞培養(yǎng)形成的“微組織”，能夠模擬真實器官的關(guān)鍵特性、復(fù)雜結(jié)構(gòu)及特定功能。借助軟骨類器官，科學(xué)家不僅可以將其直接放到體內(nèi)修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷，還可以用其探索關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病機制并進行藥物篩選，為關(guān)節(jié)炎的治療開辟新的可能。

隨著類器官技術(shù)的持續(xù)進步與完善，我們有理由相信，這一前沿技術(shù)將有望為關(guān)節(jié)炎患者帶來福音。通過精準地模擬與修復(fù)軟骨組織，可以幫助患者恢復(fù)關(guān)節(jié)的正常功能，減輕病痛，提高他們的生活質(zhì)量，減輕社會的醫(yī)療負擔(dān)。

認識我們的關(guān)節(jié)

談到關(guān)節(jié)，想必大家都不陌生?？梢院敛豢鋸埖刂v，我們?nèi)粘Ｉ钪忻總€肢體動作都是由關(guān)節(jié)主導(dǎo)完成的，比如運動、吃飯、刷手機等等。我們之所以能夠活動自如，主要是因為有關(guān)節(jié)的存在。

膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)

通過膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)圖可以看出，關(guān)節(jié)具有復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)，由骨頭、韌帶、半月板、關(guān)節(jié)軟骨等組成。其中，關(guān)節(jié)軟骨作為關(guān)節(jié)活動的摩擦面，扮演了重要的角色，提供了力學(xué)支撐、潤滑和緩沖作用。關(guān)節(jié)軟骨如果發(fā)生破壞，我們的活動將會受到很大限制。

關(guān)節(jié)炎：不死的癌癥

關(guān)節(jié)炎泛指發(fā)生在人體關(guān)節(jié)及其周圍組織的關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨損傷退變?yōu)橹饕卣?，通常由炎癥、感染、退化、創(chuàng)傷或其他因素引起，與年齡、肥胖等呈正相關(guān)。

關(guān)節(jié)炎有著很高的發(fā)病率，60歲以上人群患病率超過50%，80歲以上人群幾乎人人都有關(guān)節(jié)疾病。同時，關(guān)節(jié)炎有著很高的致殘率，每3個女性患者或者每5個男性患者就會有1例殘疾，極大地影響了患者的生活質(zhì)量。此外，隨著社會老齡化以及肥胖率的加劇，關(guān)節(jié)炎在未來的幾十年還將有高增長率。目前，我國關(guān)節(jié)炎患者已接近1.5億，到2050年預(yù)測將超過2.5億，這將給社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，治療關(guān)節(jié)炎具有重大的社會意義。

把關(guān)節(jié)炎按照軟骨退變程度來劃分的話，可以粗略劃分為3個階段：關(guān)節(jié)炎早期、中期和晚期。對于健康的關(guān)節(jié)，軟骨具有一定的厚度，表面非常光滑，這是維系其力學(xué)支撐、緩沖、潤滑作用的保障。關(guān)節(jié)炎早期，軟骨發(fā)生少量退變，其厚度會減少，同時表面也會變得粗糙；關(guān)節(jié)炎中期，軟骨發(fā)生了大量退變，厚度繼續(xù)下降，同時伴有大塊軟骨丟失和骨刺生成；到了關(guān)節(jié)炎晚期，軟骨發(fā)生嚴重退變和大面積丟失，同時伴有大量骨刺生成。

目前，針對關(guān)節(jié)炎不同的階段，有相應(yīng)的臨床治療手段，但都存在局限性。

1）在關(guān)節(jié)炎早期階段，主要是靠藥物治療，最常見的是用一些消炎鎮(zhèn)痛藥來緩解患者的疼痛不適，但藥物治療治標不治本，并不能緩解關(guān)節(jié)軟骨的磨損。同時，長期服用藥物會對藥物產(chǎn)生依賴性，一旦停藥會出現(xiàn)戒斷癥狀和不適，以致需要不斷地使用藥物以維持正常生活。此外，我們都知道“是藥三分毒”，長期服用藥物會對身體其他器官產(chǎn)生毒副作用。干細胞療法是近年來一種新的治療技術(shù)，它是將健康的干細胞移植到患者體內(nèi)來修復(fù)受損細胞和軟骨組織，但這種方法目前仍不成熟，存在免疫排斥和致瘤風(fēng)險。

2）在關(guān)節(jié)炎中期階段，主要通過手術(shù)修復(fù)軟骨受損部位，如自體軟骨移植術(shù)和微骨折術(shù)。自體軟骨移植術(shù)是通過將患者身體其他部位的軟骨取下來，移植到受損的軟骨區(qū)域，以達到修復(fù)軟骨缺損的目的，很明顯這是一種“拆東墻補西墻”的做法，不但來源非常有限，還需要二次手術(shù)。另外一種常見的手段是微骨折術(shù)，它是利用關(guān)節(jié)鏡將軟骨受損部位移除，露出軟骨下面的骨頭，然后在骨頭上鉆細小的洞，讓骨頭里面涌出來的骨髓細胞和血液凝結(jié)，形成新的軟骨組織，代替軟骨的功能。但這種新生的軟骨組織與健康的軟骨不一樣，它是一種纖維化的軟骨，不但表面粗糙，而且彈性也沒有健康軟骨好，所以，微骨折術(shù)的長期療效并不理想。

3）在關(guān)節(jié)炎晚期階段，軟骨磨損非常嚴重且很難修復(fù)，患者因痛無法行走，這個時候只能進行關(guān)節(jié)置換手術(shù)，也就是我們常說的“換關(guān)節(jié)”。雖然關(guān)節(jié)置換術(shù)已經(jīng)是很成熟的手術(shù)（一般患者術(shù)后一周可以正常行走），但關(guān)節(jié)假體的壽命有限，通常是15~20年，之后需要復(fù)雜的二次翻修手術(shù)，與初次置換相比，二次翻修手術(shù)難度更大、風(fēng)險更高，且易引發(fā)多種并發(fā)癥。同時，關(guān)節(jié)假體畢竟不是我們?nèi)梭w自身的組織，放到體內(nèi)后會有異物感。因此，“保膝保髖”已成為關(guān)節(jié)炎治療的趨勢。

正是由于關(guān)節(jié)炎沒有理想的治療方法，一旦發(fā)病便像癌癥一樣長期跟著我們，雖然不致死，卻嚴重影響生活質(zhì)量，所以我們給它一個形象的稱呼，叫作“不死的癌癥”。

類器官：開啟再生醫(yī)學(xué)新世界

類器官是指利用細胞進行體外三維培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物。盡管類器官并不是真正意義上的器官，但它可以在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實器官，最大程度地模擬體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)及功能并能夠長期穩(wěn)定培養(yǎng)。

類器官培育過程示意圖

類器官培育示意圖。細胞經(jīng)過增殖、分化、組裝形成微小的組織，即類器官。其中，細胞可以自發(fā)組裝，也可以借助外部人為干預(yù)（如3D生物打印等）實現(xiàn)組裝。

相比于傳統(tǒng)的二維細胞培養(yǎng)，類器官具有更接近生理細胞組成和行為、更穩(wěn)定的基因組等優(yōu)勢。而與動物模型相比，類器官模型的操作更簡單，還能用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展等機理。由于具有結(jié)構(gòu)仿真和功能仿真的特點，類器官可以模擬體內(nèi)代謝過程，促進組織再生修復(fù)，有望開啟再生醫(yī)學(xué)新世界。鑒于此，2013年，類器官被《科學(xué)》雜志評為年度十大技術(shù)。

軟骨類器官造福關(guān)節(jié)炎患者

由于類器官可以在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實器官，因此，它在醫(yī)學(xué)研究與臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

軟骨類器官的應(yīng)用

動物替代

目前，每年有數(shù)以億計的實驗動物用于科研，這不僅是巨大的浪費，同時也存在人道主義爭議。如果有種技術(shù)可以取代動物實驗，讓這些小白鼠、猴子免遭犧牲，那一定是皆大歡喜的事情。類器官無疑提供了這種可能。當(dāng)栩栩如生的類器官在體外被構(gòu)建，我們可以直接用其模擬真實的器官，無需再借助動物的活體器官。

藥物篩選

臨床藥物研發(fā)是一個周期長、成本高、準度低的工作，因為它需要經(jīng)過長期的細胞實驗、動物實驗，最后再到臨床試驗，至少經(jīng)歷數(shù)年甚至數(shù)十年的過程。然而，令人沮喪的是90%以上的藥物由于無法通過臨床試驗而宣告失敗，導(dǎo)致前期大量的投入功虧一簣。這是因為人和動物是不同的物種，很多藥在動物身上效果很好，但是最后用到病人身上卻沒什么效果。

假如我們采集病人的細胞，在體外構(gòu)建軟骨類器官，那么它可以跳過細胞和動物實驗，直接用于藥物的篩選，大大縮短研發(fā)周期。此外，由于是人源細胞，不存在物種差異，類器官篩選藥物的準確度也將大大提高。

疾病模型

通過特定的培養(yǎng)條件和誘導(dǎo)方法，可以在類器官中再現(xiàn)疾病的特征，如細胞增殖、凋亡、分化等。這些特征使得類器官成為研究疾病的重要模型，有助于揭示疾病的發(fā)病機制，尋找有效的治療方法。比如，在體外構(gòu)建關(guān)節(jié)炎軟骨類器官，我們可以更準確地監(jiān)測關(guān)節(jié)炎是如何發(fā)生、發(fā)展的，進而針對關(guān)節(jié)炎不同發(fā)病階段制定更行之有效的治療策略。

軟骨修復(fù)

軟骨修復(fù)一直面臨研究瓶頸，除了前面講的自體軟骨移植和微骨折術(shù)，當(dāng)下針對軟骨修復(fù)研究最多的是軟骨修復(fù)材料，即通過研發(fā)新材料填充到軟骨缺損部位，實現(xiàn)軟骨再生修復(fù)。但目前材料修復(fù)軟骨的過程往往要經(jīng)歷“細胞募集—細胞增殖—細胞分化—基質(zhì)分泌”等過程，修復(fù)非常慢，也非常難，并且新生的軟骨與健康軟骨有很大差異，無法勝任健康軟骨的功能。

如果能跳過這些冗長的過程，實現(xiàn)跨階段修復(fù)，將大幅縮短修復(fù)周期。類器官由于本身已經(jīng)是細胞增殖、分化聚集而成的微組織，所以，將其移植到組織缺損部位，有望實現(xiàn)跨階段修復(fù)。我們團隊近期通過3D細胞培養(yǎng)技術(shù)，將干細胞與自主研發(fā)的DNA-絲素蛋白水凝膠共培養(yǎng)，獲得了軟骨類器官。將該類器官移植到大鼠關(guān)節(jié)軟骨缺損部位后，10周（對照組需12周）便實現(xiàn)了關(guān)節(jié)軟骨缺損的良好再生修復(fù)。

類器官面臨的挑戰(zhàn)

類器官技術(shù)正處于技術(shù)爆發(fā)和科研成果井噴的階段，行業(yè)發(fā)展具有很大的前景，但也面臨較大的挑戰(zhàn)。

類器官面臨的挑戰(zhàn)

多細胞共培養(yǎng)問題

我們?nèi)梭w的各個器官都是由多種細胞組成的，這些細胞和諧相處、共同維系著器官的正常功能，某種細胞的病變或缺失將造成器官功能的紊亂。因此，成熟的類器官一定是多種細胞的組合體。但是，與體內(nèi)環(huán)境不同，體外細胞培養(yǎng)依賴特定的培養(yǎng)基和生長因子，培養(yǎng)不同細胞所需的培養(yǎng)基和生長因子各有差異。

目前，單種細胞的培養(yǎng)已經(jīng)較為成熟，基于單種細胞的類器官培養(yǎng)也是當(dāng)下的研究主流；兩種細胞的共培養(yǎng)需篩選兼容兩種細胞的培養(yǎng)條件，近年來也獲得了長足的進展，兩種細胞組合的類器官也相繼問世；對于多種細胞共培養(yǎng)，難度進一步升級，需探索適合多種細胞生長發(fā)育的培養(yǎng)條件，也只有克服多細胞共培養(yǎng)問題，才能構(gòu)建出成熟的類器官。

細胞通信謎題

每個人的成長都離不開周圍人的影響，人與人之間的交流是我們成長過程中重要的一環(huán)。對于細胞，亦是如此。細胞通信是指一個細胞發(fā)出的信息傳遞到另一個細胞的過程。很顯然，細胞通信是影響細胞生長的重要環(huán)節(jié)。因此，只有將細胞之間的通信謎題解開（比如同種細胞如何通信交流，不同細胞如何通信交流，多種細胞如何相互交流并影響彼此），才能指導(dǎo)我們在構(gòu)建類器官的路上更進一步。

營養(yǎng)供給問題

我們體內(nèi)的細胞無時無刻不在進行新陳代謝，這需要源源不斷的營養(yǎng)供給，比如我們呼吸的氧氣通過肺經(jīng)血管運送給細胞，我們吃的食物通過消化吸收經(jīng)血管轉(zhuǎn)運到全身各處?？梢?，血管是我們?nèi)梭w內(nèi)的交通網(wǎng)絡(luò)。如果沒有血管的存在，可想而知，細胞會被活活“餓死”。

類器官的培養(yǎng)同樣面臨營養(yǎng)供給的問題。對于普通的二維細胞培養(yǎng)，由于所有細胞均直接與培養(yǎng)環(huán)境接觸，營養(yǎng)供給非常簡單，只需要按時更新培養(yǎng)物質(zhì)，保證細胞不斷糧即可。但對于類器官而言，由于是三維培養(yǎng)，尺寸如果達到毫米級甚至厘米級，類器官內(nèi)部的細胞往往因為外部細胞的隔離得不到營養(yǎng)物質(zhì)的滋養(yǎng)而死亡。

因此，為了實現(xiàn)大尺寸的類器官構(gòu)建，首要解決的便是營養(yǎng)供給問題。目前，針對該問題，類器官的血管化構(gòu)建已成為研究熱點之一。

此外，類器官還面臨諸如細胞誘導(dǎo)技術(shù)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)構(gòu)建等難題。只有將上述問題解決之后，才有希望構(gòu)建出理想的類器官，實現(xiàn)真實器官結(jié)構(gòu)和功能的仿真乃至替代。

人類社會的進步帶來了各行業(yè)顯著的變革與提升。我們經(jīng)歷了人力時代、蒸汽時代、電力時代，目前正處于信息時代的高速發(fā)展階段。隨著科技的進步，傳統(tǒng)實驗方式正面臨諸多挑戰(zhàn)。早在2022年9月29日，美國參議院通過了食品藥品管理局（FDA）“現(xiàn)代化法案 2.0”（S.5002），其中強調(diào)“取消生物仿制藥的動物試驗要求，用基于人類生物學(xué)的21世紀方法取代動物實驗”。這意味著傳統(tǒng)的“細胞實驗-動物實驗”再生醫(yī)學(xué)研究模式將面臨更迭，取而代之的是“類器官”這一新的研究范式，類器官是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必經(jīng)之路。

實現(xiàn)類器官的高階研究，需要新武器的加持。

首先，在理論方面，我們團隊的首席科學(xué)家劉昌勝院士，于2017年在《化學(xué)評論》（

Chemical Reviews

其次，在技術(shù)層面，人工智能（AI）技術(shù)是目前最火的技術(shù)，借助AI大數(shù)據(jù)分析，不但可以輔助我們做出篩選和決策，提高我們的研發(fā)速度，隨著海量數(shù)據(jù)的挖掘，它還可以幫助我們提升研發(fā)的準確率?；谏虾４髮W(xué)“自強5000”超級計算平臺構(gòu)建，依托千卡GPU加速卡等算力，經(jīng)過數(shù)萬層數(shù)據(jù)標注和上千小時訓(xùn)練，我們團隊發(fā)布了全球首個專注于類器官研究的垂直大模型——Organoids-GPT（O-GPT，http://great.shu.edu.cn:2335/）。O-GPT的發(fā)布，實現(xiàn)了業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的類器官領(lǐng)域問題解答能力，填補了類器官領(lǐng)域在垂直大模型應(yīng)用中的空白，為研究人員提供了智能化的知識支持和高效的研究工具。

我們團隊關(guān)于軟骨類器官的研究愿景是：基于材料生物學(xué)理論，結(jié)合AI技術(shù)，破解軟骨類器官構(gòu)建瓶頸，分階段實現(xiàn)生理型（1.0神似）、病理型（2.0類似）、結(jié)構(gòu)型（3.0形似）、復(fù)合型（4.0相似）和應(yīng)用型（5.0勝似），系統(tǒng)性揭示軟骨疾病新機制，突破軟骨類器官快速制備與應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

軟骨類器官研究愿景

古有女媧補天，隨著類器官技術(shù)的突破發(fā)展，不久的將來，我們相信人體的各個器官將有望實現(xiàn)體外的完美復(fù)刻。屆時，類器官4S店會像汽車4S店一樣隨處可見，如同裝修汽車零部件一樣，人們受傷或者器官衰竭只需到類器官4S店更換相應(yīng)的類器官即可恢復(fù)如初。我們堅信類器官必將開啟再生醫(yī)學(xué)的奇跡之門！

-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2025年第4期“大家·科技前沿”欄目；文章根據(jù)筆者在上海市科學(xué)技術(shù)普及志愿者協(xié)會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成-

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