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國際兒童節(jié)到來之際，讓我們一起走進(jìn)“泡泡寶貝”的世界！

有這樣一群孩子，他們臉上、身體上、體內(nèi)長著大小不一的腫瘤，被稱為“泡泡寶貝”，這種疾病的學(xué)名，被稱為1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1），這是一種由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）是NF1的常見臨床表現(xiàn)之一，自患者出生起就可出現(xiàn)，可引發(fā)一系列臨床癥狀，致殘、致畸率較高，同時(shí)存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，在生長過程中給患者的身心都帶來沉重負(fù)擔(dān)[1,2]。盡早篩查出PN并進(jìn)行干預(yù)對于改善患兒預(yù)后和生活質(zhì)量非常關(guān)鍵。今天是六一國際兒童節(jié)，值此之際，讓我們一起走進(jìn)“泡泡寶貝”的世界，從疾病篩查與治療出發(fā)，共同讓罕見病患兒的童年“重?zé)ü獠省保?/p>

NF1之痛：當(dāng)“失控的基因”威脅患兒童年

2023年9月18日，神經(jīng)纖維瘤病入選國家衛(wèi)生健康委等6部門聯(lián)合制定的《第二批罕見病目錄》[3]，這種罕見病是由基因突變導(dǎo)致的全身神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤綜合征，具有起病早、致殘率高、終生進(jìn)展的特點(diǎn)，給患兒及其家屬帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)。NF1占所有神經(jīng)纖維瘤病的96%，是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約為1/3000[2,4]。

NF1主要累及皮膚、周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，典型表現(xiàn)為咖啡牛奶斑、神經(jīng)纖維瘤和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，隨著年齡增長，患者會(huì)逐步出現(xiàn)各種相應(yīng)癥狀（圖1）。

圖1 NF1疾病自然史[1]

30%~60%的NF1患者可出現(xiàn)PN[2]，通常在患兒出生時(shí)或出生后不久即可出現(xiàn)，每年中位增長率為15.9%[5]，兒童期及青春期生長最快，瘤體可廣泛生長，并浸潤周圍組織，造成嚴(yán)重的容貌畸形及功能障礙，致殘、致畸率高。其臨床表現(xiàn)因其位置、神經(jīng)累及和患者的年齡而異，當(dāng)出現(xiàn)皮膚異常、疼痛、畸形、功能障礙等癥狀和體征時(shí)，提示可能有相應(yīng)部位的PN生長（圖2）[2]，當(dāng)出現(xiàn)病變疼痛且不斷擴(kuò)大時(shí)需要懷疑惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（MPNST）可能[4]。

圖2 PN生長的可疑表現(xiàn)

由于PN危害極大，在NF1患者的病程中所有患者均應(yīng)通過仔細(xì)檢查和監(jiān)測來評估PN生長趨勢及其惡變傾向。目前臨床上可基于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查對PN開展全面篩查[2]。在臨床篩查方面，應(yīng)通過細(xì)致的問診、全面的體格檢查、?？茩z查，以防漏診、誤診。

圖3 PN的臨床篩查

在PN的影像學(xué)篩查方面，建議患者（≥2歲）在首次確診NF1時(shí)進(jìn)行全身MRI（WB-MRI）篩查，以確定PN瘤體的數(shù)量、大小和解剖結(jié)構(gòu)，并針對性地進(jìn)行隨訪，關(guān)注PN生長狀況，亦可根據(jù)臨床具體情況而定。若有懷疑惡變的病灶，可進(jìn)行PET/MRI或PET/CT檢查以鑒別；若有腫瘤周圍的器官、系統(tǒng)受累可能，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行對應(yīng)的?？戚o助檢查，以篩查腫瘤對患者軀體功能等的影響[2]。如果患者因?yàn)橛蠱RI檢查禁忌證、無法承擔(dān)MRI費(fèi)用等原因不能接受MRI檢查，還可以根據(jù)臨床篩查的結(jié)果，針對性地對于重點(diǎn)部位進(jìn)行超聲檢查，以進(jìn)一步篩查[2]。

PN治療進(jìn)展：靶向藥物數(shù)據(jù)解讀

對于篩查出PN的患者，下一步即應(yīng)結(jié)合PN位置、癥狀、并發(fā)癥和患者意愿，個(gè)體化地選擇手術(shù)或藥物治療方案。若PN出現(xiàn)影響患者生活質(zhì)量及相關(guān)功能、疼痛、危及生命的出血、外觀損毀、神經(jīng)功能缺損等癥狀，或具有惡變的影像學(xué)證據(jù)、體積過大等，應(yīng)盡早手術(shù)干預(yù)[2]。

針對有癥狀的PN，在充分考量手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)獲益以及藥物治療的可行性后，再制定相應(yīng)的治療決策，如伴有癥狀卻無法手術(shù)，可考慮應(yīng)用靶向藥物治療，對于無法手術(shù)的評價(jià)重點(diǎn)包括但不限于以下幾種[2]：

（1） PN包裹或接近重要結(jié)構(gòu)、血管密集，致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大，從而無法手術(shù)完全切除；

（2）PN 起源于重要的功能性神經(jīng)，切除會(huì)導(dǎo)致重要神經(jīng)功能受損；

（3）患者存在全身狀況差、重要臟器功能不全、凝血功能嚴(yán)重障礙等其他手術(shù)禁忌證。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的單臂研究SPRINT研究，納入50例3.5~17.4歲伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1相關(guān)PN患兒。研究結(jié)果顯示司美替尼治療后患者的總緩解率（ORR）達(dá)到68%，3年無進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)84%，74%患者疼痛顯著緩解所有患者均達(dá)到部分緩解，且患者疼痛強(qiáng)度平均降低2.14 分。在安全性方面，最常見的毒性作用是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎[6]。

近期一項(xiàng)來自韓國的開放標(biāo)簽、Ⅱ期試驗(yàn)，共納入59例兒童患者（范圍3. 0-18. 0歲）和30例成人*患者（范圍19. 0-47. 0歲）[7]。結(jié)果顯示，在兒童患者中，按照司美替尼25mg/m2每日兩次的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案治療26個(gè)周期（28天=1個(gè)周期）后，在PN體積方面，96.7%（n=30）的兒童患者實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答（PR），即腫瘤體積較基線減少≥20%并持續(xù)至少4周（圖5），PN中位體積較基線整體減少39.1±17.1%。

*注：目前司美替尼在國內(nèi)尚未獲批成人適應(yīng)癥。

圖5 司美替尼治療后兒童患者PN體積變化

在神經(jīng)認(rèn)知功能方面，經(jīng)治療后對52例兒童患者進(jìn)行評估，共有19例兒童患者在評分方面較基線有所改善；在疼痛與生活質(zhì)量方面，兒童患者疼痛評分隨著時(shí)間的推移呈下降趨勢，63.6%的兒童患者和78.6%的兒童患者父母報(bào)告QoL有所改善。在安全性方面，95.3%的不良事件（AE）為CTCAE 1級，發(fā)生頻率在治療的第1周期最高且隨著時(shí)間推移而降低，最常見的AE是甲溝炎 （14.7%）、痤瘡樣皮疹 （14.5%） 和皮膚感染 （14.0%）。綜上可知，司美替尼不僅可有效縮小PN體積，還改善PN兒童患者疼痛等壓迫的相關(guān)癥狀，并且安全性良好。

此外，2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)布了另一種由我國自主研發(fā)的MEK1/2抑制劑蘆沃美替尼#治療兒童NF1-PN的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)。該研究納入46例NF1-PN兒童患者，中位年齡8.0歲（范圍2~17歲），中位神經(jīng)纖維瘤體積為37.7cm3（范圍2.2~1144.1cm3），最終報(bào)告了43例患者的療效結(jié)局[8]。

結(jié)果顯示，中位隨訪15.1個(gè)月（14.1~16.4個(gè)月）時(shí)，研究者和盲態(tài)獨(dú)立審查委員會(huì)（BIRC）評估的總緩解率（ORR）分別為48.8%和30.2%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）和中位無進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達(dá)到。在安全性方面，46例患者中有43例（93.5%）發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs），其中≥3級TRAEs有8例（17.4%），無TRAEs導(dǎo)致劑量減少、停藥或死亡[8]?？傮w而言，該研究表明蘆沃美替尼在NF1-PN兒童患者中表現(xiàn)出較良好的耐受性和阻止腫瘤生長的療效。

小結(jié)

在這個(gè)充滿希望的六一兒童節(jié)，我們想對所有NF1患兒家庭說，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步為NF1-PN患者的治療正在帶來新的曙光，目前PN的治療不再局限于手術(shù)治療，靶向藥物治療也進(jìn)展良多，其不僅能有效縮小腫瘤體積，還能顯著改善疼痛等PN壓迫相關(guān)癥狀，且安全性良好。這為PN的精準(zhǔn)治療提供了重要手段，也讓“早篩查、早干預(yù)”的理念更具現(xiàn)實(shí)意義。愿每個(gè)孩子都能在醫(yī)學(xué)進(jìn)步的守護(hù)下健康成長，也期待未來有更多突破，為PN患兒點(diǎn)亮生命的無限可能！

調(diào)研問題：

*注：司美替尼已于2023年5月8日獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的I型神經(jīng)纖維瘤病兒童患者。

#注 ： 由復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)的蘆沃美替尼已于2025年5月29日獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒童及青少年 患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王智超,李青峰.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(2021版)[J].中國修復(fù)重建外科雜志, 2021, 35(11):1384-1395.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組.叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2025, 105(05):331-345.

[3] 國家衛(wèi)生健康委. 《第二批罕見病目錄》.2023年9月18日.

[4] 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì). 兒童及青少年神經(jīng)纖維瘤病診療規(guī)范(2021年版).

[5] Gross AM, et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643-1651.

[6] Gross AM, et al. N Engl J Med.2020;382(15):1430-1442.

[7] Kim H, et al. Neuro Oncol, 2024,26(12):2352-2363.

[8] Jinhu Wang, et al. P3096. Presented at ASCO, May 31-June 4, 2024.

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