【導(dǎo)讀】代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）驅(qū)動的肝細(xì)胞癌（HCC）的免疫學(xué)特征尚不明確。

6月11日，暨南大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“Single-cell transcriptome reveals the reprogramming of immune microenvironment during the transition from MASH to HCC”的研究論文，本研究中，研究人員闡明了在 MASH 向肝細(xì)胞癌（HCC）轉(zhuǎn)變過程中肝臟免疫微環(huán)境發(fā)生的深刻重編程，并闡明了 ApoE 在 MASH 驅(qū)動的 HCC 中的作用，這表明 ApoE 可能成為 MASH 相關(guān) HCC 的潛在治療靶點(diǎn)。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02370-2

背景知識

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤，在 90% 的病例中與肝硬化和慢性炎癥密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，這歸因于其多樣化的遺傳、分子和免疫學(xué)特征；病毒感染、飲酒和肥胖被認(rèn)為是其高危因素。非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD），現(xiàn)稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），已成為慢性肝病最常見的病因。MASLD 影響全球四分之一的人口，其中約 20% 的病例會發(fā)展為一種稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的嚴(yán)重亞型，以前稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

非酒精性脂肪性肝病（MASH）的特征是脂肪變性、纖維化和慢性炎癥，可進(jìn)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。目前，由 MASH 引起的 HCC 的患病率明顯上升，這不可避免地使其成為未來可預(yù)見時(shí)期內(nèi) HCC 最常見的病因。值得注意的是，盡管肝硬化是 MASH 相關(guān) HCC 的主要危險(xiǎn)因素，但仍有 36.6% 至 50% 的 MASH 患者在未發(fā)生肝硬化的情況下發(fā)展為 HCC，這表明可能存在獨(dú)特的病理生理機(jī)制導(dǎo)致 MASH 相關(guān) HCC 的發(fā)生。實(shí)際上，無肝硬化 MASH 相關(guān) HCC 病例通常診斷較晚，治療選擇有限。目前，尚無獲批用于治療 MASH 的療法，這使得預(yù)防 MASH 相關(guān) HCC 變得困難。盡管已知 MASH 與 HCC 之間存在密切關(guān)聯(lián)，但 MASH 向 HCC 轉(zhuǎn)變的機(jī)制尚未完全明了。因此，迫切需要探索 MASH 背景下肝癌發(fā)生的潛在機(jī)制，并揭示有效策略以監(jiān)測和預(yù)防 MASH 向 HCC 的轉(zhuǎn)變。

體內(nèi) ApoE 的消融阻礙了 MASH 驅(qū)動的肝細(xì)胞癌的發(fā)展

02

為了廣泛探索在 MASH 向 HCC 轉(zhuǎn)變過程中與肝臟免疫微環(huán)境密切相關(guān)的最重要基因，研究人員篩選出在大多數(shù)免疫細(xì)胞中呈上調(diào)趨勢的前 10 個差異表達(dá)基因，發(fā)現(xiàn) Apoe（編碼 ApoE）是所有細(xì)胞群中唯一重疊的差異表達(dá)基因。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在 HCC 腫瘤中，包括 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞均高表達(dá) Apoe。隨后，研究人員證實(shí)腫瘤浸潤的 CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的 ApoE 蛋白水平高于從癌旁組織中分選的相應(yīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。與 ApoE 相反，ApoE 受體，包括 LDLR、LRP1 和 VLDLR，在腫瘤細(xì)胞中均顯著過表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明，免疫細(xì)胞來源的 ApoE 可能在 MASH 向 HCC 的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而腫瘤細(xì)胞可能是 ApoE 信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

Apoe?/?小鼠表現(xiàn)出與 MASH 相關(guān)的肝細(xì)胞癌（HCC）腫瘤負(fù)荷較低

數(shù)據(jù)共同表明，在從肝腺瘤樣增生到肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)變過程中，多種免疫細(xì)胞中載脂蛋白 E（ApoE）的表達(dá)增加。ApoE的缺失通過破壞 ApoE-PI3K-AKT-NF-κB 和 ApoE-PI3K-AKT-c-Jun/c-Fos 信號通路，阻礙了肝腺瘤樣增生驅(qū)動的肝癌發(fā)生，從而引發(fā)免疫刺激環(huán)境，限制了腫瘤的發(fā)展。

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果描繪了從肝硬化相關(guān)性肝癌（MASH）向肝細(xì)胞癌（HCC）轉(zhuǎn)變期間的免疫學(xué)圖景，并探討了載脂蛋白 E（ApoE）在 MASH 驅(qū)動的 HCC 中的促癌作用，這表明 ApoE 可能成為 MASH 相關(guān) HCC 的潛在治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02370-2

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