【導(dǎo)讀】肺腺癌（LUAD）是全球癌癥死亡的首要原因。

7月1日，廣州醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Circular RNA circLIMK1-005 promotes the progression of lung adenocarcinoma by interacting with RPA1 protein to activate CDK4 signaling”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，circLIMK1-005 在肺腺癌（LUAD）中表達(dá)上調(diào)，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。功能上，circLIMK1-005 顯著促進(jìn) LUAD 細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。機(jī)制上，circLIMK1-005 提高了細(xì)胞周期蛋白 D1 和 CDK4 蛋白的表達(dá)，從而激活 CDK4 信號(hào)通路。研究人員進(jìn)一步證明，circLIMK1-005 通過與 RPA1 蛋白結(jié)合并激活 CDK4 通路促進(jìn) LUAD 進(jìn)展。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，表明 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 軸促進(jìn)了 LUAD 的進(jìn)展，并與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。本研究揭示了 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 軸在 LUAD 進(jìn)展中的新機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)靶向 circLIMK1-005 的治療策略可能成為 LUAD 患者的潛在治療手段。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02565-y

背景知識(shí)

01

根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌是中國癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的首要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的 85%，其中腺癌是最常見的 NSCLC 病理類型。盡管在根治性切除、靶向治療、化療和免疫治療等方面取得了進(jìn)展，但肺腺癌（LUAD）的總體預(yù)后仍然不佳。這主要是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在確診時(shí)已處于晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期肺腺癌往往無癥狀。因此，進(jìn)一步研究肺腺癌發(fā)病和進(jìn)展的機(jī)制具有重要的臨床意義，有助于開發(fā)新的治療方法。

不受控制的細(xì)胞分裂是癌癥的一個(gè)公認(rèn)特征，也是主要的治療靶點(diǎn)。CDK4/6是細(xì)胞從 G1 期向 S 期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵介質(zhì)。細(xì)胞周期蛋白 D1-CDK4/6 軸的持續(xù)激活是包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。CDK4/6 的藥理學(xué)抑制劑已成為晚期激素受體陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并在包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥類型的臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。因此，探索 CDK4/6 抑制劑在各種癌癥中的更廣泛應(yīng)用仍是一個(gè)未被滿足的臨床需求。

高表達(dá)的circLIMK1-005 促進(jìn)了肺腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移

02

為了闡明circLIMK1-005 的功能作用，研究人員在 A549 和 H1299 細(xì)胞系中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。研究人員構(gòu)建了circLIMK1-005 敲低（circLIMK1-005 siRNA）和過表達(dá)（circLIMK1-005 OE）細(xì)胞模型，通過 RT-qPCR 確認(rèn)了敲低和過表達(dá)的效果，還通過 CCK8 和 EdU 檢測來探究circLIMK1-005 在增殖中的作用。CCK8 檢測表明，circLIMK1-005 敲低顯著降低了 A549 和 H1299 細(xì)胞的活力，而circLIMK1-005 的異位過表達(dá)則增強(qiáng)了細(xì)胞活力。同樣，EdU 檢測表明，circLIMK1-005 的敲低顯著抑制了 A549 和 H1299 細(xì)胞的 DNA 合成，而其過表達(dá)則促進(jìn)了 DNA 合成。綜上所述，circLIMK1-005 在促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

高表達(dá)的circLIMK1-005 促進(jìn)了肺腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。體外細(xì)胞研究經(jīng)常采用細(xì)胞遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)來探究腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。遷移反映腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的能力，而侵襲則評估其突破細(xì)胞外基質(zhì)并侵入周圍組織的能力。為了探究 circLIMK1-005 在肺腺癌轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員采用遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)來評估這種環(huán)狀 RNA 在 A549 和 H1299 細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移潛能。數(shù)據(jù)表明，敲低 circLIMK1-005 導(dǎo)致 A549 和 H1299 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力顯著降低。相反，細(xì)胞中 circLIMK1-005 的過表達(dá)則產(chǎn)生了相反的效果?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明 circLIMK1-005 水平的升高促進(jìn)了肺腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移活性增強(qiáng)，提示 circLIMK1-005 可能是肺腺癌進(jìn)展的促進(jìn)因素。

結(jié)論

03

總之，本研究強(qiáng)調(diào)了 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 軸在肺腺癌發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，circLIMK1-005 可能成為肺腺癌臨床治療的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02565-y

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