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實(shí)戰(zhàn)演練！

撰稿：王大寶

在心血管領(lǐng)域，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）長(zhǎng)期處于臨床研究設(shè)計(jì)的核心地位，其終點(diǎn)選擇、效應(yīng)指標(biāo)設(shè)定及統(tǒng)計(jì)模型運(yùn)用直接影響試驗(yàn)質(zhì)量與結(jié)果解讀。在中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第十一屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇腦血管病會(huì)議2025（CSA&TISC 2025），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院谷鴻秋教授通過多個(gè)真實(shí)研究案例，深入剖析在實(shí)際操作中如何根據(jù)數(shù)據(jù)特性與研究目標(biāo)，動(dòng)態(tài)調(diào)整分析策略，確保研究結(jié)論的科學(xué)性與可解釋性。

一、心血管疾病RCT設(shè)計(jì)中的實(shí)踐案例分析

根據(jù)不同疾病譜與干預(yù)策略，終點(diǎn)選擇也應(yīng)有所差異在實(shí)際的心血管臨床研究中，終點(diǎn)指標(biāo)的界定及其標(biāo)準(zhǔn)化始終是研究設(shè)計(jì)的核心議題。

近年來，各大學(xué)會(huì)陸續(xù)發(fā)布了關(guān)于終點(diǎn)評(píng)價(jià)的指南，旨在推動(dòng)終點(diǎn)定義的統(tǒng)一與可判讀性提升。例如，在出血終點(diǎn)的評(píng)估方面，過去常使用GUSTO或ISTH標(biāo)準(zhǔn)，而后由學(xué)術(shù)聯(lián)盟提出并逐步推廣使用BARC標(biāo)準(zhǔn)，使出血定義趨于一致。在腦卒中、心衰等特定疾病領(lǐng)域，也分別提出了關(guān)注“復(fù)發(fā)”、“住院”等事件收集與定義方式的建議，推動(dòng)了指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)踐進(jìn)程。

盡管如此，目前這些指南更多聚焦于單一終點(diǎn)事件的判讀規(guī)范，對(duì)于“在特定研究中如何合理選擇主要終點(diǎn)、安全性終點(diǎn)”，尚缺乏具體指導(dǎo)。這也導(dǎo)致即便在同一疾病領(lǐng)域，不同研究對(duì)復(fù)合終點(diǎn)的定義方式存在較大差異。例如，常用的三點(diǎn)主要心血管不良事件（MACE）包括心肌梗死、缺血性卒中與心源性死亡，而四點(diǎn)或五點(diǎn)MACE則可能進(jìn)一步納入不穩(wěn)定型心絞痛、心衰住院等事件。此類復(fù)合終點(diǎn)的具體構(gòu)成，往往受到研究疾病譜、干預(yù)方式及倫理可行性等多重因素影響。因此，在設(shè)計(jì)終點(diǎn)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡疾病特征與研究目標(biāo)。

在不同干預(yù)方式下，終點(diǎn)指標(biāo)的設(shè)定邏輯亦有所不同。以抗栓治療為例，主要關(guān)注心血管事件[如MACE、主要心腦血管不良事件（MACCE）]作為有效性終點(diǎn)，而以出血事件（如BARC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）作為安全性終點(diǎn)。在PLATO等經(jīng)典研究中，復(fù)合終點(diǎn)使用尤為廣泛。在卒中研究中，二級(jí)預(yù)防的試驗(yàn)多采用單一終點(diǎn)“卒中復(fù)發(fā)”，較少納入心�；蛐脑葱运劳龅仁录�。這一選擇與卒中患者普遍為輕型卒中、心血管病風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。早在2000年左右，NEJM曾指出卒中二級(jí)預(yù)防研究應(yīng)聚焦于單一腦卒中事件作為主要終點(diǎn)，而非復(fù)合終點(diǎn)。

在溶栓類研究中，神經(jīng)功能量表（如改良Rankin評(píng)分，mRS）被廣泛用作有效性終點(diǎn)。mRS既可以作為有序分類變量，也可按連續(xù)變量或二分類方式進(jìn)行分析。不同溶栓研究對(duì)mRS的使用方式存在差異，統(tǒng)計(jì)處理方法亦需相應(yīng)調(diào)整。對(duì)于介入與器械治療類研究，無論是冠脈介入[冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）]還是腦血管取栓，其終點(diǎn)設(shè)定與干預(yù)手段高度相關(guān)。心臟類研究常以MACE為主要終點(diǎn)，而腦血管介入則更側(cè)重于功能評(píng)分（如mRS）。房顫相關(guān)器械干預(yù)中還需關(guān)注卒中復(fù)發(fā)率及圍手術(shù)期并發(fā)癥。

在降壓、降糖和降脂等慢病干預(yù)研究中，也多采用MACE類終點(diǎn)。部分研究會(huì)結(jié)合特定人群特征，如在心衰人群中增加“心衰住院”作為終點(diǎn)變量。不過，近期有學(xué)者主張?jiān)谔囟ㄈ巳褐�，�?yīng)重新關(guān)注血糖指標(biāo)本身（如HbA1c）作為主要有效性終點(diǎn)，逐步回歸干預(yù)本源。

谷鴻秋教授此處特別指出，當(dāng)研究中未觀察到明顯的特異性不良反應(yīng)時(shí)，其主要安全性終點(diǎn)往往采用不良事件匯總（AE/SAE）形式表達(dá)。這種方式在非事件驅(qū)動(dòng)研究、慢病干預(yù)或初步探索性研究中尤為常見。

表1 心血管臨床試驗(yàn)的分類及終點(diǎn)指標(biāo)

1.1 終點(diǎn)指標(biāo)的選擇通用建議

結(jié)合實(shí)踐與谷鴻秋教授經(jīng)驗(yàn)，終點(diǎn)指標(biāo)的選擇應(yīng)遵循一定的通用原則與實(shí)際邏輯：

★優(yōu)先選擇硬終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)，特別是三期臨床試驗(yàn)，早期研究（如Ⅱ期），可考慮使用軟終點(diǎn)（生物標(biāo)志物、影像指標(biāo)）

★主要有效性終點(diǎn)：疾病人群（P）& 干預(yù)（I）的特性對(duì)應(yīng)；主要安全性終點(diǎn)：和干預(yù)特性對(duì)應(yīng)，如無特異性，通常用 SAE 或 AE。

★ 對(duì)于低事件率的情況，可考慮復(fù)合終點(diǎn)如MACE、NACE、主要腎臟心血管不良事件（MARCE），但須將其成分作為次要終點(diǎn)報(bào)告

★ 所有終點(diǎn)須預(yù)設(shè)、明確、統(tǒng)一的定義、測(cè)量方式和方法，并寫入研究方案或SAP（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）

★ 主要終點(diǎn)應(yīng)由終點(diǎn)事件委員會(huì)盲法判讀

1.2 抗栓藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)及設(shè)計(jì)

隨后谷鴻秋教授以不同研究類型中的終點(diǎn)設(shè)置為案例進(jìn)行解析。在抗栓藥物的臨床試驗(yàn)中，終點(diǎn)設(shè)計(jì)通常涉及有效性與安全性的雙重考量。以MACE為代表的復(fù)合終點(diǎn)，廣泛用于評(píng)價(jià)有效性；而出血事件則是最常見的安全性終點(diǎn)。

1.2.1 PLATO 與 TWILIGHT：有效性與安全性假設(shè)的進(jìn)化

在經(jīng)典的PLATO研究中，研究對(duì)象為急性冠脈綜合征患者，主要有效性終點(diǎn)設(shè)定為MACE，用以比較替格瑞洛與氯吡格雷的療效。該研究中的安全性終點(diǎn)——出血事件，并未預(yù)設(shè)明確的統(tǒng)計(jì)假設(shè)，主要用于描述性分析。

而在后續(xù)的TWILIGHT研究中，設(shè)計(jì)策略顯著提升：MACE仍作為主要有效性終點(diǎn)，但以非劣效假設(shè)為檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)；而安全性終點(diǎn)——出血事件，則首次引入優(yōu)效假設(shè)（superiority）進(jìn)行檢驗(yàn)。該研究強(qiáng)化了對(duì)安全性的量化判斷標(biāo)準(zhǔn)，這代表研究者不僅關(guān)注替代治療能否維持療效（non-inferiority），也嘗試論證其在出血安全性方面的顯著優(yōu)勢(shì)。這種雙重假設(shè)設(shè)定一方面保障療效不低于標(biāo)準(zhǔn)方案，另一方面力求在安全性上獲得更優(yōu)結(jié)果。

1.2.2 EPIC-CAD 與 MASTER DAPT：復(fù)合終點(diǎn)與層級(jí)結(jié)構(gòu)分析

除了將有效性與安全性終點(diǎn)分別設(shè)置與分析之外，近年的臨床研究中，也有不少采用復(fù)合終點(diǎn)（如NACE）——將療效終點(diǎn)與安全終點(diǎn)合并為一個(gè)復(fù)合事件指標(biāo)，用以整體評(píng)估治療方案的臨床獲益。例如，EPIC-CAD研究將MACE與出血并列納入復(fù)合終點(diǎn)，采用優(yōu)效假設(shè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。這種雙重評(píng)估方式在出血風(fēng)險(xiǎn)與抗栓效益之間建立了平衡標(biāo)準(zhǔn)。

谷鴻秋教授指出，這類設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)在于能夠同時(shí)評(píng)估干預(yù)的綜合臨床價(jià)值，但也存在明顯局限——研究者難以判定復(fù)合終點(diǎn)的差異究竟源于療效改善還是安全性提升。換言之，當(dāng)復(fù)合終點(diǎn)達(dá)成優(yōu)勢(shì)結(jié)果時(shí)，仍需進(jìn)一步拆解具體是哪一類事件驅(qū)動(dòng)整體效應(yīng)。

為解決這一問題，MASTER DAPT研究則進(jìn)一步引入層次終點(diǎn)設(shè)計(jì)（hierarchical endpoint）。研究設(shè)定了如下多層目標(biāo)，在統(tǒng)計(jì)分析上分出順序和優(yōu)先級(jí)：

★ NACE（MACE + clinically relevant bleeding）：非劣效假設(shè)

★ MACE（單獨(dú)）：非劣效假設(shè)

★出血事件：優(yōu)效假設(shè)

谷鴻秋教授強(qiáng)調(diào)，對(duì)于抗栓藥物研究，復(fù)合終點(diǎn)可以更全面評(píng)估臨床效益，但需借助“層級(jí)終點(diǎn)”設(shè)計(jì)來明確哪部分成分驅(qū)動(dòng)了結(jié)果差異，從而提升終點(diǎn)評(píng)估的可解釋性和可信度。

二、效應(yīng)指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析

2.1 從“結(jié)局類型”到“統(tǒng)計(jì)分析”并非一步到位

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為只要確定了結(jié)局類型（如計(jì)量、二分類、生存資料），就自然對(duì)應(yīng)了某種統(tǒng)計(jì)模型（如線性回歸、Logistic回歸、Cox回歸等），谷鴻秋教授以實(shí)戰(zhàn)為例，指出，這樣的路徑忽略了關(guān)鍵的邏輯轉(zhuǎn)換環(huán)節(jié)——效應(yīng)指標(biāo)的確定，其本質(zhì)決定了統(tǒng)計(jì)方法的選擇。

2.2 案例分析：效應(yīng)指標(biāo)影響統(tǒng)計(jì)模型選擇

為更直觀理解在不同研究場(chǎng)景中如何根據(jù)效應(yīng)指標(biāo)選擇恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型，表2展示了三個(gè)典型的臨床研究案例。在案例講解之后，谷洪秋教授進(jìn)一步給出了一個(gè)系統(tǒng)性的統(tǒng)計(jì)方法總覽圖（圖1），對(duì)常用結(jié)局類型、效應(yīng)指標(biāo)與對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)模型之間的匹配關(guān)系進(jìn)行了梳理。

表2 不同研究場(chǎng)景中效應(yīng)指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)模型的選擇案例

圖1 常用效應(yīng)評(píng)估統(tǒng)計(jì)方法總覽圖

（源自谷鴻秋教授講課PPT）

2.3通用化模型與新興方法的應(yīng)用

谷鴻秋教授講解，在面對(duì)多個(gè)復(fù)合終點(diǎn)或復(fù)雜排序結(jié)構(gòu)時(shí)，可使用Win Ratio法進(jìn)行評(píng)估。該方法由Finkelstein和Schoenfeld提出，適用于多類型結(jié)局組合排序，常用于心衰、感染等研究中，其特點(diǎn)包括：

·優(yōu)先比較“死亡/重病”再比較“住院/改善”等次級(jí)結(jié)局

·支持有層次的pairwise比較

·可使用非參數(shù)檢驗(yàn)或廣義秩和檢驗(yàn)

圖2 新型的結(jié)局評(píng)估方法：Win Ratio法為代表的秩統(tǒng)計(jì)方法

（源自谷鴻秋教授講課PPT）

2.4統(tǒng)計(jì)分析中其他需預(yù)設(shè)的復(fù)雜情形

谷鴻秋教授還強(qiáng)調(diào)了統(tǒng)計(jì)分析方案中需預(yù)留的一些特殊情境處理，如下表所示：

表3 其他需要考慮的點(diǎn)

三、總結(jié)與建議

最后，谷鴻秋教授總結(jié)了統(tǒng)計(jì)分析流程的三個(gè)關(guān)鍵步驟：

①定終點(diǎn)

根據(jù)疾病特性和干預(yù)機(jī)制設(shè)定主要和次要終點(diǎn)

明確是否包含安全性終點(diǎn)（如出血、AE等）

②選效應(yīng)指標(biāo)

結(jié)合研究目標(biāo)與讀者理解力，確定相對(duì)效應(yīng)指標(biāo)（如OR、RR、HR）或絕對(duì)效應(yīng)指標(biāo)（如 RD、ΔRMST）

③選統(tǒng)計(jì)模型

根據(jù)數(shù)據(jù)分布與研究假設(shè)，選擇參數(shù)模型（如Cox 回歸）或非參數(shù)方法（如 Win Ratio、IPW 等）。

從上述谷鴻秋教授演講內(nèi)容可以看出，心血管疾病的復(fù)雜性決定了其臨床研究設(shè)計(jì)必須兼顧科學(xué)性、可行性與統(tǒng)計(jì)效力。終點(diǎn)指標(biāo)作為研究的靈魂，既承載了干預(yù)效果的評(píng)估目標(biāo)，也決定了數(shù)據(jù)的解釋方向與未來指南的制定基礎(chǔ)。僅有扎實(shí)的研究設(shè)計(jì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需臨床專家與統(tǒng)計(jì)學(xué)者通力協(xié)作，才能真正實(shí)現(xiàn)從問題提出到結(jié)論可信的完整閉環(huán)。希望本次內(nèi)容整理，能為心血管臨床研究的同行提供更加實(shí)操、系統(tǒng)的思路與工具啟發(fā)！

責(zé)任編輯：夢(mèng)琳

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