放療是癌癥治療的關(guān)鍵手段之一，約 50~60% 癌癥患者在治療中會接受放療。其抗腫瘤機(jī)制包括誘導(dǎo)DNA損傷，通過樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的 T 細(xì)胞啟動等免疫介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)等。然而，放療也存在負(fù)面影響，如誘導(dǎo)免疫抑制因子（可募集調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞），這些因子會對放療效果產(chǎn)生不利影響。2025年5月，Nature雜志上發(fā)表題為Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasis的研究成果，圍繞放療在癌癥治療中的作用及其潛在的不良影響展開。

盡管放射治療主要針對局部腫瘤，但近年來其在轉(zhuǎn)移疾病治療中，或與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）聯(lián)合用于廣泛轉(zhuǎn)移瘤治療的潛力受到關(guān)注。不過，放療與ICB聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性疾病的臨床試驗(yàn)并未達(dá)到主要終點(diǎn)。研究人員推測，放療誘導(dǎo)的某些促進(jìn)遠(yuǎn)處腫瘤生長的因子可能是導(dǎo)致治療失敗的原因，并將這種現(xiàn)象稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)（Abscopal Effect）。

doi: 10.1016/j.clon.2021.08.015

此外，雙調(diào)蛋白（AREG）作為表皮生長因子受體（EGFR）的配體，在多種癌癥中存在過表達(dá)，且與放療后的腸上皮再生有關(guān)，但腫瘤細(xì)胞來源的AREG在放療反應(yīng)中的具體作用尚不明確，這也是研究需要探索的方向之一。

關(guān)鍵要點(diǎn)

Fig1展示放療誘導(dǎo)AREG表達(dá)與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生長的關(guān)聯(lián)（表達(dá)與表型）。貫穿臨床數(shù)據(jù)與動物實(shí)驗(yàn)，為后續(xù)機(jī)制研究和治療驗(yàn)證提供關(guān)鍵依據(jù)。①臨床層面：通過對接受立體定向體部放療（SBRT）的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的配對活檢分析，篩選出60個放療后上調(diào)且與遠(yuǎn)處未照射轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展相關(guān)的基因，其中AREG參與多個關(guān)鍵通路；并通過生存分析顯示，放療后AREG表達(dá)升高的患者無進(jìn)展生存期和總生存期更短。②動物模型層面：在小鼠Lewis肺癌（LLC）模型中，證實(shí)放療（5 Gy、10 Gy、20 Gy）可劑量依賴性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌AREG，且10 Gy和20 Gy處理顯著增加肺轉(zhuǎn)移灶的大小；通過AREG敲除實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證腫瘤細(xì)胞來源的AREG是放療誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移灶生長的關(guān)鍵因素。

研究機(jī)制

Fig4詳細(xì)闡述放療誘導(dǎo)的AREG促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制。AREG通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的CD47（別吃我信號分子），與單核吞噬細(xì)胞（MNPs）表面的SIRPα結(jié)合，觸發(fā)SIRPα-SHP-1介導(dǎo)的肌球蛋白IIA（MyoIIA）去磷酸化，從而抑制MNPs吞噬活性，最終促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的生長。

此外，F(xiàn)ig3中通過單細(xì)胞RNA測序，揭示了AREG如何重塑單核細(xì)胞的分化軌跡，使其向免疫抑制表型傾斜，減少炎癥反應(yīng)和抗原呈遞，間接促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這些圖表共同構(gòu)成了文中描述的“AREG-EGFR+ MNPs-CD47”軸調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制。

繪圖真好看！

這篇論文首次提出放療的“遠(yuǎn)隔弊效”概念，區(qū)別于傳統(tǒng)認(rèn)知的放療“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（除了抑制原位腫瘤生長和產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)外，還存在促進(jìn)未直接照射的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腫瘤生長）、解析獨(dú)特分子機(jī)制（AREG一邊通過激活EGFR信號通路抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，一邊通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的CD47，促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的生長）。這篇高分好文，為理解放療的生物學(xué)效應(yīng)和優(yōu)化治療策略提供了新視角！