肝細(xì)胞癌（HCC）由于早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已至晚期，可選療法十分有限【1】。近年來，分子靶向治療為晚期患者帶來轉(zhuǎn)機(jī)。繼索拉非尼之后，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）侖伐替尼——可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1/2/3）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR1/2/3/4）、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、RET及KIT等關(guān)鍵信號而被美國 FDA 批準(zhǔn)用于不可切除晚期 HCC 的一線治療【2-4】。然而，部分患者使用侖伐替尼初期雖有應(yīng)答，長期服用后仍會(huì)耐藥并出現(xiàn)復(fù)發(fā)，然而目前臨床上仍缺乏對侖伐替尼獲得性耐藥的探索，這一現(xiàn)狀凸顯出對侖伐替尼獲得性耐藥深入機(jī)制的迫切臨床需求【5-8】。

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院陳孝平教授、張必翔教授、梁俊男教授和陳勁教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山西白求恩醫(yī)院付西峰教授在Hepatology在線發(fā)表題為

NEK7 induced phosphorylation of EGFR on serine 1070 drive the acquired

lenvatinib

resistance in hepatocellular carcinoma

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物耐藥主要是由于激酶重組所導(dǎo)致【9-11】 。研究團(tuán)隊(duì)首先利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，篩選出NEK7作為侖伐替尼耐藥的關(guān)鍵激酶。通過在患者來源的類器官（PDOs）以及侖伐替尼肝細(xì)胞癌耐藥系中進(jìn)行sgRNA文庫篩選，研究發(fā)現(xiàn)NEK7與侖伐替尼的選擇性致死效應(yīng)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NEK7的表達(dá)在耐藥細(xì)胞系和組織中顯著上調(diào)，且NEK7的敲低或敲除能夠增強(qiáng)侖伐替尼對HCC細(xì)胞的抑制效果，從而證實(shí)了NEK7在侖伐替尼耐藥中的核心作用。

在機(jī)制層面，研究揭示了NEK7通過直接與表皮生長因子受體（EGFR）相互作用，并特異性地在EGFR的C末端的絲氨酸1070（S1070）位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化修飾。這一修飾導(dǎo)致了接頭蛋白生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）和磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基p85（p85）的招募，進(jìn)而激活了MAPK和PI3K/AKT信號通路。這些信號通路的激活促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞對侖伐替尼的耐藥性。

為了探索針對這一機(jī)制的潛在治療策略，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了靶向EGFR C末端（979-1099位點(diǎn)）的抑制性肽段。實(shí)驗(yàn)表明，TAT-Pep10肽段能夠有效阻斷NEK7對EGFR S1070位點(diǎn)的磷酸化，進(jìn)而抑制MAPK和PI3K/AKT信號通路的激活。在動(dòng)物模型和HCC類器官中，這些肽段顯著增強(qiáng)了侖伐替尼的抗腫瘤效果，為克服侖伐替尼耐藥性提供了新的治療思路。

綜上所述，本研究系統(tǒng)地揭示了NEK7在侖伐替尼耐藥中的關(guān)鍵作用，并通過機(jī)制研究和藥物設(shè)計(jì)為克服這種耐藥性提供了新的策略。通過靶向NEK7或EGFR S1070位點(diǎn)，可以有效地增強(qiáng)侖伐替尼的治療效果，這對于改善HCC患者的預(yù)后具有重要意義。未來的研究可以進(jìn)一步優(yōu)化這些抑制性肽段，以期在臨床應(yīng)用中為HCC患者帶來更大的益處。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院黃岐伯博士、王煒健博士、許達(dá)峰教授以及上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院葛倩云博士為該研究的共同第一作者，陳孝平教授、張必翔教授、梁俊男教授、陳勁教授和付西峰教授為共同通訊作者。

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/nek7_induced_phosphorylation_of_egfr_on_serine.1351.aspx

制版人：十一

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10 Hu, B. et al. Inhibition of EGFR Overcomes Acquired Lenvatinib Resistance Driven by STAT3-ABCB1 Signaling in Hepatocellular Carcinoma.Cancer Res82, 3845-3857 (2022). https://doi.org:10.1158/0008-5472.CAN-21-4140

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