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突破性生存獲益！中位OS預(yù)計(jì)超4年，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者帶來新希望。

引言

隨著EGFR-TKI的迭代發(fā)展，EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存預(yù)后已顯著改善，但追求更長生存期和更優(yōu)生活質(zhì)量仍是核心目標(biāo)。在此背景下，基于關(guān)鍵性 III 期 MARIPOSA 研究的數(shù)據(jù)，2025年8月5日，國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）正式批準(zhǔn)埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼用于具有 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 成人患者的一線治療。這一聯(lián)合療法的獲批標(biāo)志著 EGFR 敏感突變晚期 NSCLC 一線治療領(lǐng)域正式邁入 “雙抗治療” 新時(shí)代，為中國肺癌患者帶來了治療新選擇。值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王佳蕾教授和上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院簡紅教授就當(dāng)前治療現(xiàn)狀、研究數(shù)據(jù)及臨床意義進(jìn)行深入解讀，以啟迪臨床實(shí)踐。

（NMPA官網(wǎng)獲批截圖）

EGFR敏感突變（19外顯子缺失和L858R點(diǎn)突變）在全部EGFR突變中占比高達(dá)85%-90%，針對(duì)這類患者群體的NSCLC治療策略有著極為重要的意義。能否請(qǐng)您結(jié)合臨床實(shí)踐，談?wù)勀壳癊GFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的現(xiàn)狀?

王佳蕾教授

當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，針對(duì)EGFR敏感突變（19外顯子缺失和L858R點(diǎn)突變）晚期NSCLC患者，第三代EGFR-TKI是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，顯著延長了患者的生存期。然而，耐藥性仍是其面臨的主要挑戰(zhàn)。與第一代/第二代EGFR-TKI耐藥機(jī)制主要集中于T790M突變不同，第三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制則更為復(fù)雜，常見的包括C797S突變、MET擴(kuò)增、病理類型的轉(zhuǎn)化、旁路激活，甚至約半數(shù)患者的耐藥機(jī)制尚未明確[1]，這無疑給后續(xù)治療增加了難度。

面對(duì)耐藥瓶頸，仍有許多治療方案在這一治療領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行探索。例如，化療聯(lián)合第三代EGFR-TKI的方案雖然可以延長無進(jìn)展生存期（PFS），但其較高的化療相關(guān)血液學(xué)毒性發(fā)生率顯著影響患者生活質(zhì)量，尤其對(duì)高齡或體能狀態(tài)較差的患者適用性有限[2]。與此同時(shí)，第四代EGFR-TKI針對(duì)特定耐藥突變（如C797S）的早期研究雖有部分獲益[3]，但整體有效率較低，未達(dá)理想預(yù)期，且耐藥問題尚未解決，目前仍處于后線治療的探索階段；抗血管生成藥物聯(lián)合第三代藥物的嘗試也尚未顯示明確的生存獲益[4-7]。因此，亟需探索新的治療策略以進(jìn)一步提升一線治療的臨床獲益。

值得關(guān)注的是，EGFR-TKI聯(lián)合靶向治療是當(dāng)前的熱點(diǎn)探索方向。其中，靶向EGFR/MET的雙特異性抗體埃萬妥單抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI蘭澤替尼在III期MARIPOSA研究中展現(xiàn)出突破性的生存獲益，中位總生存期（OS）預(yù)計(jì)超過4年[8]，PFS也顯著延長，對(duì)腦轉(zhuǎn)移以及高風(fēng)險(xiǎn)人群同樣展現(xiàn)良好優(yōu)勢(shì)。這種“去化療”模式為不耐受傳統(tǒng)化療毒性的患者提供了新的治療選擇。

基于III期MARIPOSA研究，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼已獲批EGFR突變晚期NSCLC一線治療適應(yīng)癥。能否請(qǐng)您分享相關(guān)研究成果，并談?wù)勗摲桨斧@批將會(huì)對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生怎樣的影響？

簡紅教授

III期MARIPOSA研究的陽性結(jié)果是埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼獲批的關(guān)鍵依據(jù)。該方案通過協(xié)同阻斷EGFR/MET雙通路及免疫激活機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了生存獲益的顯著提升。

MARIPOSA研究的最終OS分析顯示[8]，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組相比奧希替尼組顯著降低了25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.75，P<0.005），中位OS延長超過1年，并且中位OS預(yù)計(jì)可超過4年。值得注意的是，聯(lián)合組3年OS率達(dá)到60%，較奧希替尼組（51%）提升了9%；至42個(gè)月時(shí)仍保持12%的生存優(yōu)勢(shì)（56% vs 44%），并且OS獲益隨時(shí)間推移呈現(xiàn)擴(kuò)大趨勢(shì)。

在顱內(nèi)療效方面，該方案同樣實(shí)現(xiàn)了突破性提升。埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組在顱內(nèi)疾病控制方面表現(xiàn)尤為突出，其3年顱內(nèi)無進(jìn)展生存（icPFS）率達(dá)36%，是奧希替尼組（18%）的2倍；顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（icDoR）也延長至35.7個(gè)月，奧希替尼組為29.6個(gè)月，為腦轉(zhuǎn)移患者提供了更持久的疾病控制。

此外，該方案在優(yōu)化耐藥譜方面也表現(xiàn)優(yōu)異，通過阻斷EGFR/MET雙通路、受體降解、免疫細(xì)胞激活三重作用機(jī)制延緩了耐藥的發(fā)生。研究數(shù)據(jù)揭示[9]，奧希替尼組耐藥后MET擴(kuò)增發(fā)生率高達(dá)13.6%，而聯(lián)合組僅4.4%（P=0.017）；同時(shí)，TP53突變耐藥率（9.7% vs 12.9%）和小細(xì)胞轉(zhuǎn)化率（0.9% vs 2.9%）亦有所降低，為后續(xù)治療保留了更多選擇空間。

安全性方面，不良事件主要為1-2級(jí)，且多與EGFR和MET抑制相關(guān)，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。特別重要的是，埃萬妥單抗聯(lián)合治療的不良事件多發(fā)生于治療早期（0-4個(gè)月），現(xiàn)有預(yù)防措施（如COCOON、SKIPPirr等策略）可顯著降低關(guān)鍵不良事件的發(fā)生率[10-12]。

隨著埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案一線適應(yīng)癥的獲批，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼有望成為EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尤其為腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移或TP53共突變的高危人群提供了重要的新治療選擇。同時(shí)，埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案的獲批也推動(dòng)了毒性管理模式的轉(zhuǎn)變，通過主動(dòng)預(yù)防策略的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了從“被動(dòng)處理”向“主動(dòng)防控”的進(jìn)步。更為關(guān)鍵的是，MARIPOSA研究的數(shù)據(jù)有力驗(yàn)證了雙靶點(diǎn)協(xié)同的價(jià)值，引領(lǐng)靶向治療正式進(jìn)入“雙抗時(shí)代”。

MARIPOSA研究中除了埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的療效數(shù)據(jù)令人驚艷外，您認(rèn)為該研究還有哪些其他亮點(diǎn)？

王佳蕾教授

MARIPOSA研究的亮點(diǎn)體現(xiàn)在多個(gè)維度，其研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性與高證據(jù)等級(jí)值得稱道。MARIPOSA是一項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)，共納入1074例初治EGFR突變晚期NSCLC患者。其采用的2:2:1隨機(jī)分組設(shè)計(jì)（聯(lián)合治療組 vs. 奧希替尼單藥組 vs. 蘭澤替尼單藥組）非常關(guān)鍵，不僅直接對(duì)比了當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療奧希替尼，還通過設(shè)置蘭澤替尼單藥組深入解析了聯(lián)合方案的貢獻(xiàn)，為研究結(jié)論提供了高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)支持。研究結(jié)果發(fā)表于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）[13]，進(jìn)一步彰顯了其數(shù)據(jù)的權(quán)威性和影響力。

深入機(jī)制層面，該研究揭示了獨(dú)特的雙重靶向機(jī)制如何突破耐藥瓶頸。埃萬妥單抗（EGFR/MET雙抗）聯(lián)合蘭澤替尼（第三代EGFR-TKI）通過三重協(xié)同機(jī)制實(shí)現(xiàn)增效。在胞外，雙抗同時(shí)抑制EGFR和MET通路，有效阻斷了旁路激活；進(jìn)入胞內(nèi)，它誘導(dǎo)EGFR受體內(nèi)吞降解，減少了突變蛋白的累積；此外其還有免疫激活作用，埃萬妥單抗通過Fc優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高了與NK細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，從而觸發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP），持久的發(fā)揮免疫激活殺傷效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)長期疾病控制[14]。這種多通路協(xié)同作用從源頭上抑制了EGFR-TKI常見的耐藥機(jī)制（如MET擴(kuò)增、未知耐藥等），為長期疾病控制奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

研究的全面性還體現(xiàn)在預(yù)設(shè)終點(diǎn)與亞組分析上。它不僅成功達(dá)成了主要終點(diǎn)PFS的顯著改善，還前瞻性地預(yù)設(shè)了顱內(nèi)療效、癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）、PFS2等關(guān)鍵次要終點(diǎn)。廣泛的亞組分析進(jìn)一步證實(shí)了該方案療效的一致性，在所有預(yù)設(shè)人群（包括腦轉(zhuǎn)移患者、亞裔/非亞裔人群、不同EGFR突變類型患者）中均觀察到了顯著的OS獲益。

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案在EGFR突變晚期NSCLC患者中展現(xiàn)了顯著的生存獲益。能否請(qǐng)您談?wù)勗摲桨冈谀男﹣喗M人群中更具優(yōu)勢(shì)？

簡紅教授

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案在多個(gè)特定的高危亞組人群中顯示出尤為突出的優(yōu)勢(shì)。

• 對(duì)于TP53共突變患者，這類患者通常對(duì)EGFR-TKI存在原發(fā)耐藥和快速進(jìn)展，傳統(tǒng)單藥治療效果有限。MARIPOSA研究帶來了希望，TP53共突變患者接受聯(lián)合治療的中位PFS達(dá)到18.2個(gè)月，較奧希替尼單藥的12.9個(gè)月顯著延長了5.3個(gè)月（HR=0.65），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%[15]。尤為關(guān)鍵的是，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼是目前唯一一個(gè)在TP53共突變?nèi)巳褐杏贗II期大型隨機(jī)對(duì)照研究中取得顯著PFS獲益的一線治療方案，為這類預(yù)后不良的患者提供了更優(yōu)選擇。

• 肝臟是包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤常見的轉(zhuǎn)移部位之一，肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生會(huì)顯著影響多種實(shí)體瘤患者的生存，導(dǎo)致疾病侵襲性更強(qiáng)、患者預(yù)后更差。而埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案使這類患者的中位PFS提升至18.2個(gè)月（HR=0.58），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%[15]，顯示出對(duì)這一傳統(tǒng)難治亞群的突出優(yōu)勢(shì)。

• 對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，其顱內(nèi)療效優(yōu)勢(shì)更為顯著，三年icPFS率較奧希替尼翻倍（36% vs 18%），icDoR延長至35.7個(gè)月（對(duì)照組29.6個(gè)月）。特別值得注意的是，在預(yù)設(shè)的腦轉(zhuǎn)移亞組中，OS獲益相比總?cè)巳焊鼮槊黠@，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了33%（HR=0.67），充分證實(shí)了該方案優(yōu)異的顱內(nèi)抗腫瘤活性。
  

• 此外，從機(jī)制上講，該方案對(duì)于原發(fā)MET異?；颊咭簿哂袧撛趦?yōu)勢(shì)。MET通路活化是第三代EGFR-TKI最常見的耐藥機(jī)制之一[16]，MET通路激活可繞過EGFR抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖。埃萬妥單抗能夠同時(shí)抑制EGFR和MET通路，阻斷兩種信號(hào)傳導(dǎo)，為延緩這類患者的耐藥提供了理論依據(jù)。

綜合來看，TP53突變患者、存在肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移的患者以及潛在MET異常的患者，從埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案中可能取得更多獲益。該方案通過多重機(jī)制的協(xié)同作用，有效克服了傳統(tǒng)EGFR-TKI在這些高危亞組中的療效瓶頸。未來結(jié)合生物標(biāo)志物的深入研究，有望進(jìn)一步優(yōu)化患者的篩選和治療策略。

總結(jié)

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的國內(nèi)獲批，標(biāo)志著EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療正式邁入“雙抗時(shí)代”。這一創(chuàng)新方案通過協(xié)同阻斷關(guān)鍵信號(hào)通路并激活免疫機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了患者生存期的顯著提升，中位OS預(yù)計(jì)超4年，為長生存目標(biāo)帶來突破性進(jìn)展。同時(shí)，該方案展現(xiàn)出優(yōu)異的顱內(nèi)疾病控制能力，并有效優(yōu)化耐藥譜，顯著延緩耐藥發(fā)生。尤其重要的是，它為傳統(tǒng)治療困境下的高?；颊呷后w（如腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及伴隨特定基因異常者）提供了極具前景的新選擇。這一里程碑式的進(jìn)展不僅將改變臨床實(shí)踐格局，更引領(lǐng)著靶向治療向更高效、更精準(zhǔn)的多通路協(xié)同模式發(fā)展。

專家簡介

王佳蕾教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 胸部腫瘤?？浦魅?/strong>

主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師

• 復(fù)旦大學(xué)胸部腫瘤研究所 副所長
  

• 上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專委會(huì) 常委
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)、小細(xì)胞專委會(huì)、血管靶向?qū)Ｎ瘯?huì)、老年腫瘤防治專委會(huì) 委員
  

• 中國醫(yī)療保健促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)、胸部腫瘤分會(huì) 常委
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì) 常委
  

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)肺癌專委會(huì)常委，內(nèi)科學(xué)組組長
  

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤呼吸病學(xué)專委會(huì)、腦轉(zhuǎn)移瘤專委會(huì)、癌癥康復(fù)與姑息治療專委會(huì)（CRPC）、腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會(huì) 常委
  

• 美國M.D. Anderson腫瘤中心訪問學(xué)者
  

• 《中華醫(yī)學(xué)雜志》英文版 編委
  

• 《中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志》 編委

專家簡介

簡紅 教授

• 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科 主任醫(yī)師
  

• 碩士研究生導(dǎo)師
  

• 中國老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì) 委員
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)胸部腫瘤學(xué)組 委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)肺癌分子靶向與免疫治療專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
  

• 上海市科學(xué)技術(shù)專家?guī)斐蓡T
  

• 長期從事呼吸內(nèi)科及胸部腫瘤疾病的臨床治療及診斷，對(duì)胸部腫瘤及疑難病癥的診斷和鑒別診斷有豐富經(jīng)驗(yàn)，擅長肺癌的診斷、化療、靶向治療和多學(xué)科綜合治療。

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