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FXI/FXIa通路為卒中抗栓提供新方向。

在卒中防治領(lǐng)域，抗栓藥物始終占據(jù)關(guān)鍵地位，從傳統(tǒng)抗血小板藥物到新型口服抗凝劑，其發(fā)展始終圍繞“如何平衡抗栓獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)”這一核心難題。FXI/FXIa通路作為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其獨(dú)特機(jī)制為破解這一困境帶來新契機(jī)?；诖耍搬t(yī)學(xué)界”在「卒中防治?破繭新生」大咖訪談欄目中，特邀暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐安定教授，深入解讀FXI/FXIa通路在卒中防治中的獨(dú)特作用，并就廣大讀者關(guān)心的熱點(diǎn)問題展開深度剖析與探討。

血栓形成不止“紅”與“白”，

卒中抗栓治療如何破局？

卒中作為一種全球范圍內(nèi)高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率疾病，其血栓形成機(jī)制的復(fù)雜性一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將卒中簡(jiǎn)單分為心源性和非心源性，認(rèn)為心源性卒中主要形成“紅色血栓”，而非心源性卒中主要形成“白色血栓”[1]。其中紅色血栓以紅細(xì)胞為主，多見于血流緩慢的部位，如靜脈系統(tǒng)；白色血栓則以血小板為主，常見于血流速度快的部位，如動(dòng)脈系統(tǒng)。但隨著研究深入，特別是中國(guó)缺血性卒中亞型（CISS）分型系統(tǒng)的提出[2]，這種簡(jiǎn)單的認(rèn)識(shí)已經(jīng)被顛覆。

徐安定教授強(qiáng)調(diào)，血栓形成的機(jī)制遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜。首先，在血栓形成過程中，白細(xì)胞發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括參與炎癥反應(yīng)；其次，無論何種來源的血栓，最終都會(huì)有纖維蛋白原的活化和包裹，這也解釋了為何溶栓治療對(duì)不同來源的血栓均有效；最后，血小板的活化是所有血栓形成的共同前提，只是在不同場(chǎng)景下，其作用強(qiáng)度存在差異。這些新的發(fā)現(xiàn)，讓“心源性”和“非心源性”的二分法難以充分反映血栓形成機(jī)制的復(fù)雜性。

基于血栓形成的復(fù)雜性，目前“一刀切”的抗栓策略存在局限。目前臨床上心源性卒中推薦抗凝治療，非心源性卒中推薦抗血小板治療，但在實(shí)際應(yīng)用中面臨挑戰(zhàn)。比如非心源性卒中患者合并房顫或冠心病時(shí)，這類患者的抗栓方案選擇往往讓臨床醫(yī)生陷入兩難；此外，現(xiàn)有抗栓治療的療效存在瓶頸。以最常用的阿司匹林為例，其需治療人數(shù)（NNT）高達(dá)100，意味著每年需要對(duì)100例患者進(jìn)行規(guī)范治療，才能預(yù)防1例缺血性卒中發(fā)生。這種相對(duì)較低的效價(jià)比凸顯了當(dāng)前抗血小板治療的局限性。

徐安定教授表示，盡管部分研究顯示抗凝治療在某些患者中可能獲益，但這些發(fā)現(xiàn)尚缺乏豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此在卒中的治療領(lǐng)域目前仍只能以抗血小板治療作為臨床推薦。要打破“一刀切”的治療模式，關(guān)鍵在于對(duì)患者血栓形成機(jī)制的精準(zhǔn)分析和判斷，同時(shí)還需要新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)。

FXIa抑制劑的突破性潛力：

從機(jī)制優(yōu)勢(shì)到未來臨床定位

在抗栓藥物的發(fā)展歷程中，針對(duì)不同凝血環(huán)節(jié)的藥物各具特點(diǎn)。早期針對(duì)凝血因子I（即纖維蛋白原）進(jìn)行降纖治療臨床獲益有限，溶栓藥物雖能促進(jìn)纖維蛋白溶解，但適用范圍受限。傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素、華法林雖抗栓效果顯著，但因作用于多種凝血因子導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)較高。新型口服抗凝劑雖安全性有所改善，但其作用靶點(diǎn)仍集中于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的共同末端，如凝血因子Ⅱ、凝血因子X，未能實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性與外源性凝血通路的精準(zhǔn)區(qū)分。

在探索更優(yōu)抗栓治療策略的過程中，F(xiàn)XI/FXIa通路逐漸進(jìn)入人們的視野。FXI屬于內(nèi)源性凝血系統(tǒng)途徑，針對(duì)FXI的干預(yù)不會(huì)影響外源性凝血系統(tǒng)，因此能降低輕度撞擊或外傷后的出血風(fēng)險(xiǎn)，這是其顯著的理論優(yōu)勢(shì)。目前已有多層面的研究證據(jù)支持FXI在血栓形成中的重要作用。孟德爾隨機(jī)化分析顯示，低FXI水平特征與較低的缺血性卒中和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，同時(shí)并未顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3]，同時(shí)FXI缺乏患者較少出現(xiàn)自發(fā)性出血[4,5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在小鼠模型中FXI基因敲除可顯著減少動(dòng)脈血栓形成，并且表現(xiàn)出活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)而凝血酶原時(shí)間[6,7]。這些研究結(jié)果為FXI在抗栓治療中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

徐安定教授指出，針對(duì)FXIa抑制劑的臨床研究已進(jìn)入最后階段。目前已完成的二期研究證實(shí)了其良好的安全性和有效性。如其三期研究能獲得陽(yáng)性結(jié)果，這將成為繼新型口服抗凝劑之后，抗栓治療領(lǐng)域的第二次突破性進(jìn)展。新型口服抗凝劑的問世首次實(shí)現(xiàn)了抗栓療效與安全性的優(yōu)化平衡，而FXIa抑制劑有望在此基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)更大突破。

基于目前的認(rèn)識(shí)，徐安定教授總結(jié)出FXIa抑制劑可能在四類患者群體中展現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：

• 第一類是非心源性缺血性卒中患者，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中。這類患者的血栓形成與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)關(guān)系密切，F(xiàn)XIa抑制劑針對(duì)性更強(qiáng)；

• 第二類是現(xiàn)有治療效果不理想的患者，如單純抗血小板治療后仍然進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，這些患者也可能存在血小板抵抗，F(xiàn)XIa抑制劑可能通過不同的作用機(jī)制打破治療瓶頸，為臨床提供新的治療策略；

• 第三類是動(dòng)脈粥樣硬化合并房顫患者，F(xiàn)XIa抑制劑可能通過平衡抗凝療效與出血風(fēng)險(xiǎn)，讓這類患者獲得額外獲益；

• 第四類是HAS-BLED評(píng)分≥3分的高出血風(fēng)險(xiǎn)人群，F(xiàn)XIa 抑制劑理論上具有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，可能在保證治療效果的同時(shí)，提高治療的安全性。

需要指出的是，上述理論優(yōu)勢(shì)仍需三期臨床試驗(yàn)結(jié)果的揭曉，以明確FXIa抑制劑在不同卒中人群中的確切療效和安全性特征。

總結(jié)

隨著對(duì)卒中血栓形成機(jī)制研究的不斷深入，個(gè)體化抗栓治療已成為未來的發(fā)展方向，但要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。FXI/FXIa通路的獨(dú)特機(jī)制為卒中防治帶來了新的希望，相關(guān)研究顯示出良好前景，為我們提供了一個(gè)可能同時(shí)兼顧安全性和有效性的新選擇。期待后續(xù)三期臨床研究取得積極結(jié)果，為卒中患者帶來更優(yōu)的治療獲益，進(jìn)一步減輕疾病負(fù)擔(dān)。

專家簡(jiǎn)介

徐安定 教授

• 二級(jí)教授/主任醫(yī)師，博導(dǎo)，廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才
  

• 暨南大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)，附屬第一醫(yī)院腦科醫(yī)院院長(zhǎng)
  

• 廣州市泛血管病基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
  

• 歷任暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長(zhǎng)、副院長(zhǎng)，神經(jīng)內(nèi)科主任等
  

• 國(guó)家衛(wèi)健委神經(jīng)系統(tǒng)疾病質(zhì)控委員會(huì)專家
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、廣東省卒中學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員兼腦血管病學(xué)組副組長(zhǎng)
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)主任委員
  

• Stroke & Vascular Neurology

  副主編

• 神經(jīng)與腫瘤藥物研發(fā)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)科學(xué)委員會(huì)組長(zhǎng)（2024-2028）
  

• 發(fā)表論文近300篇，近年以通訊作者在

  Cir Res，Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater, Stroke，SVN

  發(fā)表20+篇Top期刊論著，參與發(fā)表NEJM論著3篇。

• 主持?jǐn)?shù)部并參與系列中國(guó)腦血管病指南、專家共識(shí)的制定；《中國(guó)腦血管病管理指南》2019版、2023第二版聯(lián)合主編，撰寫工作委員會(huì)主任
  

• 獲廣東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（第一）、廣西自治區(qū)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（第二）、中國(guó)卒中學(xué)會(huì)“中國(guó)卒中獎(jiǎng)”、廣東省科教文衛(wèi)工會(huì)“徐安定勞模和工匠人才創(chuàng)新工作室”、廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)首屆“廣東醫(yī)師獎(jiǎng)”；中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)優(yōu)秀醫(yī)院院長(zhǎng)等。

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