導(dǎo)語(yǔ)

2004版的世界衛(wèi)生組織（WHO）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)將NUT癌歸類(lèi)為胸腺惡性腫瘤，并因?yàn)槠渲饕l(fā)生在中線(xiàn)器官并將其命名為“中線(xiàn)癌”，這可能是NUT癌最為大家所熟知的名稱(chēng)。然而，越來(lái)越多的非中線(xiàn)器官的NUT癌被報(bào)道后，2015年版WHO將NUT癌重新歸類(lèi)為獨(dú)立實(shí)體“胸部 NUT 癌”。

近年來(lái)，各國(guó)陸續(xù)成立了相關(guān)的NUT癌專(zhuān)委會(huì)，美國(guó)創(chuàng)建了國(guó)際NUT癌注冊(cè)中心（NMC Registry），以記錄NUT癌患者的臨床、遺傳、病理特征和結(jié)果，涵蓋了1993年至今診斷的患者。中國(guó)NUT癌研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）罕見(jiàn)腫瘤委員會(huì)的支持和幫助下，于2023年開(kāi)始籌建，2024年底成立，擁有112家成員單位，致力于發(fā)揮中國(guó)特色NUT癌的的各項(xiàng)研究（涵蓋發(fā)病機(jī)制探索、病理診斷方法探索、治療方案探索和耐藥機(jī)制探索）。其中，成立之初建立的數(shù)據(jù)庫(kù)為研究工作打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)錄入了2000-2024年的NUT癌數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步加深對(duì)NUT癌的研究，前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)于2024年底建成上線(xiàn)，內(nèi)容涵蓋人體各大器官（肺，鼻腔，腮腺，胰腺，骨，神經(jīng)系統(tǒng)，泌尿生殖系統(tǒng)，軟組織等）。目前啟動(dòng)中國(guó)首個(gè)NUT癌真實(shí)世界研究。為與世界NUT癌研究接軌，ChARN協(xié)作組基于回顧性和前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)所發(fā)布中國(guó)NUT癌臨床診治狀況，以期與相應(yīng)高?；蜓芯克邪l(fā)探索發(fā)病機(jī)制，相應(yīng)診斷類(lèi)企業(yè)研發(fā)探索診斷特異性標(biāo)志物，相應(yīng)藥企開(kāi)展新藥臨床前開(kāi)發(fā)及臨床研究，從而相應(yīng)提高患者的生存期。

NUT癌作為一種罕見(jiàn)腫瘤，即使是很多醫(yī)務(wù)人員對(duì)其都感到陌生，更別說(shuō)正確診療這一疾病。但全球巨大的人口基數(shù)導(dǎo)致即使是罕見(jiàn)疾病也有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者迫切需要正確的診斷與治療。2021年國(guó)際NUT癌注冊(cè)中心（NMC Registry）首次以“Report of the First International Symposium on NUT Carcinoma”報(bào)告總結(jié)NUT癌，這算是國(guó)際上最早的NUT癌臨床診療共識(shí)雛形，四年后我們通過(guò)中國(guó)NUT癌研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN），聯(lián)合國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）罕見(jiàn)腫瘤專(zhuān)委會(huì)和國(guó)際NUT癌注冊(cè)中心（NMC Registry）召集了領(lǐng)域內(nèi)全球17個(gè)國(guó)家，141個(gè)單位，174位來(lái)自亞洲，歐洲，非洲，北美洲，南美洲，大洋洲的專(zhuān)家通過(guò)搜集總結(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，充分討論形成意見(jiàn)，共同編撰了首部NUT癌臨床診療國(guó)際指南V1.0，希望能幫助大家深入了解及正確診斷這一疾病，為其尋找有效的治療方案而共同努力。以下對(duì)指南中的要點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1

發(fā)生率及流行病學(xué)

要點(diǎn)1：雖然NUT癌也可發(fā)生在非中線(xiàn)器官中，但其最常原發(fā)于胸部及頭頸部。NUT癌常見(jiàn)于年輕人，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，但是因?yàn)檩^低的發(fā)病率，不推薦對(duì)NUT癌患者進(jìn)行影像學(xué)篩查（推薦級(jí)別：推薦）

2

致病機(jī)制

要點(diǎn)2：NUT癌的細(xì)胞來(lái)源尚未明確，

NUTM1

NUTM1

NUTM1

NSMCE2、BCORL1、MYXD1

BRD4::NUTM1

BRD4::NUTM

3

診斷

要點(diǎn)3：NUT癌的原發(fā)部位并不局限于中線(xiàn)器官，胸腔和頭/頸部區(qū)域是NUT癌最常見(jiàn)的原發(fā)部位，但其臨床癥狀是非特異性的，主要與這些解剖位置快速生長(zhǎng)的腫塊有關(guān)。因此，如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)頭頸、胸腔等中線(xiàn)區(qū)域有快速進(jìn)展的腫塊，應(yīng)將NUT癌納入鑒別診斷，并及時(shí)通過(guò)組織活檢進(jìn)一步明確。（推薦級(jí)別：推薦）

要點(diǎn)4：根據(jù)原發(fā)腫瘤位置對(duì)NUT癌進(jìn)行常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位的綜合影像學(xué)評(píng)估。胸部和腹部病變推薦使用增強(qiáng)CT檢查，而頭頸部病變則首選增強(qiáng)MRI檢查。對(duì)于可能從根治性手術(shù)中受益的非轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移NUT癌患者，推薦進(jìn)行PET-CT檢查。（推薦等級(jí)：推薦）

要點(diǎn)5：NUT癌是一種缺乏組織學(xué)特征的低分化上皮來(lái)源惡性腫瘤。建議通過(guò)NUT蛋白免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry，IHC）對(duì)低分化惡性腫瘤進(jìn)行初步篩查，后續(xù)可使用熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）或深度測(cè)序進(jìn)行確認(rèn)及檢測(cè)

NUTM1

對(duì)于活檢后發(fā)現(xiàn)的低分化上皮惡性腫瘤，為了減少誤診風(fēng)險(xiǎn)，建議將 NUT蛋白IHC納入初始篩查，尤其是腫瘤位于胸部和頭頸部的患者。若NUT IHC陽(yáng)性表達(dá)，條件允許的情況下建議進(jìn)行深度測(cè)序（DNA±RNA）或FISH檢測(cè)進(jìn)一步分析融合伴侶。（推薦等級(jí)：推薦）

下表總結(jié)了現(xiàn)有診斷方法的優(yōu)缺點(diǎn)。（表1）

Table 1: Advantages and disadvantages of detection methods for NUTM1 fusions

4

治療手段

要點(diǎn)6：對(duì)于可切除的NUT癌患者，應(yīng)在保留原發(fā)部位關(guān)鍵功能的前提下盡可能進(jìn)行根治性手術(shù)切除。根治性手術(shù)切除是延長(zhǎng)NUT癌患者生存的獨(dú)立陽(yáng)性預(yù)后因素。鑒于NUT癌診療的復(fù)雜性，建議通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）評(píng)估患者表現(xiàn)、手術(shù)時(shí)間點(diǎn)和方法等，以建立最佳手術(shù)決策。（推薦等級(jí)：推薦）

要點(diǎn)7：放射治療可用于NUT癌患者的全部治療階段。對(duì)于體能狀態(tài)良好的不可切除的NUT癌患者，針對(duì)頭頸部或胸部原發(fā)病變可行同步放化療。在不同治療階段應(yīng)用放療，均可對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生積極影響。然而，目前還沒(méi)有針對(duì)NUT癌的標(biāo)準(zhǔn)同步化療方案、放療劑量及放療靶區(qū)推薦。同步化療方案可參考相應(yīng)解剖部位的其他實(shí)體瘤的方案。強(qiáng)烈建議采用先進(jìn)的放射治療技術(shù)來(lái)增加腫瘤劑量，同時(shí)最大限度地減少危及器官劑量。對(duì)于體能狀態(tài)良好的不可切除NUT癌患者，NUT癌患者在各個(gè)治療階段均可采用放療，放療劑量、靶區(qū)建議參考該區(qū)域其他腫瘤。（推薦等級(jí)：推薦）

要點(diǎn)8：現(xiàn)有的化療方案為在NUT癌患者中的有效率均低于40%，且化療未能提高NUT癌患者的總生存?；诋惌h(huán)磷酰胺的化療方案在非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者的客觀(guān)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期方面顯示出一定優(yōu)勢(shì)，且現(xiàn)階段缺乏有效的全身治療方法，對(duì)于一般情況尚可的NUT癌患者可考慮接受含有異環(huán)磷酰胺的化療方案。（推薦等級(jí)：推薦）

要點(diǎn)9：BET抑制劑單藥治療對(duì)NUT癌患者的療效低于30%，大多數(shù)患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間僅為2至3個(gè)月，而且具有較高的胃腸道毒性和嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生率。基于BET抑制劑較低的療效及較高的嚴(yán)重血小板減少的發(fā)生率，建議患者需接受BET抑制劑聯(lián)合治療。（推薦等級(jí)：推薦）

5

隨訪(fǎng)及預(yù)后

要點(diǎn)10：原發(fā)腫瘤部位以及不同的

NUTM1

要點(diǎn)11：NUT患者的治療后隨訪(fǎng)應(yīng)至少每3至6個(gè)月進(jìn)行一次胸部和/或腹部CT掃描，或根據(jù)癥狀更頻繁地對(duì)已知和可能的腫瘤位置區(qū)域進(jìn)行掃描（推薦等級(jí)：推薦）

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未來(lái)方向

要點(diǎn)12：不可切除的NUT癌患者應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的篩選。（推薦等級(jí)：推薦）

根據(jù)上述NUT診療的相關(guān)內(nèi)容，我們制定了如下診療流程圖供大家參考（圖1）。NUT癌診療未來(lái)研究方向應(yīng)集中在提高診斷效率、明確治療策略和擴(kuò)大技術(shù)平臺(tái)等方面，以實(shí)現(xiàn)全面精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療。在提高診斷效率方面，NUT癌診斷依賴(lài)于病理檢查，由于其罕見(jiàn)性和組織學(xué)異質(zhì)性通常會(huì)導(dǎo)致誤診或診斷不足。因此，提高病理學(xué)家和臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。除了IHC和FISH檢測(cè)外，基于RNA的深度還可以驗(yàn)證病理診斷并發(fā)現(xiàn)新的融合伴侶；隨診全基因組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的綜合方法變得越來(lái)越普遍，這可能有助于更徹底地了解NUT癌的分子特征，有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)性的新型藥物，切實(shí)提高NUT癌患者的療效。

圖1 NUT癌診療流程圖