許多天然產(chǎn)品和藥物都含有柔性烷基鏈。柔性鏈給獲得單晶、及相應(yīng)單晶確定分子結(jié)構(gòu)帶來挑戰(zhàn)。黃飛鶴教授課題組將柱 [5]芳烴并入MOFs，利用柱[5]芳烴主客體識別，限制被測客體柔性鏈運(yùn)動，確定了48 種含烷基鏈分子的單晶結(jié)構(gòu)。該方法簡便、高效、通用性強(qiáng)，可以作為新的單晶獲取工具。相關(guān)工作以《Supramolecular docking structure determination of alkyl-bearing molecules》為題發(fā)表于2025年Nature。

研究背景

單晶X射線衍射（SCXRD）分析為結(jié)構(gòu)測定提供了最便捷、最準(zhǔn)確的方法。遺憾的是，SCXRD 對非晶體樣品的適用性受限，包括液體樣品、或單晶生長中容易成油或多晶相的樣品。作者通過快速的主客分子識別過程，可在10分鐘內(nèi)將客體分子快速加入框架進(jìn)而解析。

含烷基鏈分子的結(jié)構(gòu)測定

圖1. EtP5-MOF-2 單晶合成，并用其結(jié)合含烷基鏈分子進(jìn)而測定相應(yīng)分子結(jié)構(gòu)。

作者制備了 EtP5-MOF-2 單晶，并和63種客體結(jié)合，隨后進(jìn)行SCXRD分析?；衔?strong>1-25和40-43是帶有烷基鏈、難以結(jié)晶的商用分子。9、10、19、21、22和24是天然產(chǎn)物，11和25則是藥物。無烷基鏈分子26-39也可結(jié)合 EtP5-MOF-2 后進(jìn)行SCXRD 分析。所有情況下，結(jié)構(gòu)都很容易解析。

圖2. 利用超分子組裝策略確定的1-63分子化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖3. 分子1-25、40-56和58-62在 EtP5-MOF-2 中的單晶結(jié)構(gòu)。

不穩(wěn)定分子的結(jié)構(gòu)測定

EtP5-MOF-2中的EtP5單元通過多重[C-H?π]相互作用而穩(wěn)定。由于該研究的MOF和目標(biāo)分子能快速復(fù)合，作者的超分子結(jié)合方法將從樣品制備到 SCXRD 測量的時間縮短到了幾分鐘。這使本方法可以用于不穩(wěn)定化合物的結(jié)構(gòu)測定。烯基硫化物容易在空氣中幾個小時內(nèi)被氧化，獲取相應(yīng)晶體結(jié)構(gòu)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。作者將幾塊 EtP5-MOF-2 單晶浸泡在烯基硫化物62（50 μl）中 3 分鐘，后進(jìn)行SCXRD 測量。成功解析了62的結(jié)構(gòu)。作者認(rèn)為 EtP5 單元可以保護(hù)62，阻礙其氧化過程。含62的EtP5-MOF-2 晶體，即使暴露在空氣中30 天，仍然沒被氧化。

未知化合物的結(jié)構(gòu)測定

為了進(jìn)一步證明本方法在確定未知化合物結(jié)構(gòu)中的有效性，進(jìn)行了一系列盲測定實(shí)驗(yàn)。在沒有任何分子結(jié)構(gòu)信息的情況下，研究團(tuán)隊對 14 個盲樣（50-63）進(jìn)行了SCXRD 測量和分析。所有目標(biāo)分子的初始晶體結(jié)構(gòu)都是直接根據(jù) Q 峰確定的，以確定最可能的結(jié)構(gòu)（圖 4）。通過整合HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)，這些初始結(jié)構(gòu)很容易得到修正，從而得到最終結(jié)構(gòu)。

圖4.50-63的盲測定實(shí)驗(yàn)。

手性分子的結(jié)構(gòu)測定

網(wǎng)絡(luò)中的COF配體EtP5BPPy具有手性對映體（pS-EtP5BPPy 和 pR-EtP5BPPy），形成整體非手性P1空間群晶體。具有立體中心的 (±)-1、(±)-10、(±)-11、(±)-26、(±)-58、(±)-59、(±)-60和 (±)-61都以外消旋混合物的形式分布在EtP5-MOF-2中。

混合物的結(jié)構(gòu)測定

作者測試在不進(jìn)行預(yù)純化的情況下，是否可能直接從反應(yīng)混合物中獲得產(chǎn)物的 SCXRD 結(jié)構(gòu)。將14與對羥基苯甲醛反應(yīng)制備出18。產(chǎn)物18與未反應(yīng)的14同時存在。少量粗反應(yīng)混合物（5 μl）處理 EtP5-MOF-2 單晶體靜置10分鐘后，進(jìn)行SCXRD測量。結(jié)構(gòu)顯示14和18都被包裹在 EtP5-MOF-2 中。14在柱[5]芳烴中，而18則分布在 EtP5-MOF-2 整個孔隙中。用Fobs 圖譜可區(qū)分結(jié)構(gòu)不同的14和18。

展望

本文章報告了一種超分子結(jié)合策略，旨在解決與含烷基鏈分子結(jié)構(gòu)測定相關(guān)的難題。本方法可對多樣化樣品（液體、粘性、固體或不穩(wěn)定樣品和混合物）獲得相應(yīng)單晶結(jié)構(gòu)，極大推動了結(jié)構(gòu)測定領(lǐng)域的發(fā)展。目前該方法仍面臨潛在的局限性，特別在高分子量和結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子的結(jié)構(gòu)測定方面。

Supramolecular docking structure determination of alkyl-bearing molecules

Yitao Wu, Le Shi, Lei Xu, Jiale Ying , Xiaohe Miao , Bin Hua, Zhijie Chen1, Jonathan L. Sessler, Feihe Huang

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08833-2

(來源：網(wǎng)絡(luò) 版權(quán)屬原作者 謹(jǐn)致謝意）