近期，美國斯坦福大學(xué)叢樂教授、美國普林斯頓大學(xué)王夢迪教授與谷歌 DeepMind 團(tuán)隊(duì)合作，首次將大語言模型（LLM，Large Language Model）用于基因編輯實(shí)驗(yàn)，成功開發(fā)出一種名為 CRISPR-GPT 的智能體系統(tǒng)。

值得關(guān)注的是，它能夠綜合利用 LLM 的計算效率和特定領(lǐng)域的知識，實(shí)現(xiàn)為研究人員解決 CRISPR 基因編輯實(shí)驗(yàn)“量身定制”的自動化設(shè)計與分析。

圖丨后排中間為叢樂，前排左二為屈元昊（來源：屈元昊）

該系統(tǒng)為研究人員提供智能化的基因編輯方案設(shè)計，在確保編輯精準(zhǔn)性的同時，顯著降低了實(shí)驗(yàn)操作的復(fù)雜性。具體包括：基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計、CRISPR 系統(tǒng)的選擇、設(shè)計指導(dǎo) gRNA 序列、推薦細(xì)胞遞送方法、預(yù)測脫靶效應(yīng)、推薦實(shí)驗(yàn)程序和設(shè)計驗(yàn)證修改、實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析、確認(rèn)編輯結(jié)果的過程。

該研究顯示出 CRISPR-GPT 在促進(jìn)復(fù)雜生物發(fā)現(xiàn)任務(wù)方面的潛力，有望加速生物、醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。

近日，相關(guān)論文以《CRISPR-GPT: 基因編輯實(shí)驗(yàn)的智能體自動化》（CRISPR-GPT for agentic automation of gene-editing experiment）為題發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上 [1]。斯坦福大學(xué)博士研究生屈元昊和普林斯頓大學(xué)博士研究生黃凱旋是共同第一作者，斯坦福大學(xué)叢樂教授和普林斯頓大學(xué)王夢迪教授擔(dān)任共同通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Nature Biomedical Engineering）

首次將大模型應(yīng)用于基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計

當(dāng)下，基因編輯技術(shù)讓人們對基因信息的精確改變成為可能。2012 年，基因編輯系統(tǒng) CRISPR-Cas9 的問世，標(biāo)志著該領(lǐng)域取得重大突破。

2013 年，基因編輯先驅(qū)、美國國家科學(xué)院院士張鋒教授與叢樂等人（后者為第一作者），在Science發(fā)表 CPISPR 基因編輯的突破性論文《利用 CRISPR/Cas 系統(tǒng)的多重基因組工程》（Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems）[2]。

2020 年，美國加州大學(xué)伯克利分校教授詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）以及德國馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所教授埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），因在 CRISPR-Cas9 的貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾化學(xué)獎。

隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，其在研究基因功能、治療遺傳病、制備基因修飾模型和治療癌癥、增強(qiáng)農(nóng)作物恢復(fù)力等方面發(fā)揮著愈發(fā)重要的作用。

然而，創(chuàng)建一個高效的基因編輯系統(tǒng)，不僅需要對 CRISPR 深入了解，還要經(jīng)過復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，這需要投入大量的時間和進(jìn)行專業(yè)的科研訓(xùn)練。

近年來，LLM 在日常對話、世界知識、圖像生成等方面展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。LLM 技術(shù)的發(fā)展為解決科學(xué)問題提供了新的契機(jī)的同時，AI for Science 應(yīng)用也日益增多。此前，已有化學(xué)家通過 LLM 構(gòu)建智能體，輔助科研人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計和化學(xué)合成方案制定。

基于其他領(lǐng)域的成功應(yīng)用案例，結(jié)合以基因編輯作為工具解決生物學(xué)問題的實(shí)際需求，該團(tuán)隊(duì)提出了一個關(guān)鍵問題：能否將 LLM 應(yīng)用于基因編輯領(lǐng)域，通過智能體為研究人員提供專業(yè)輔助？

理論上雖然可行，但實(shí)際應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)：通用 LLM 存在幻覺等固有問題，且由于缺乏專業(yè)領(lǐng)域知識，無法為研究人員提供精準(zhǔn)、具體的基因編輯設(shè)計方案。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通用 LLM 的輸出結(jié)果缺乏一致性，往往會提供眾多不同的選擇方案，導(dǎo)致研究人員難以確定最適合的基因編輯系統(tǒng)。

（來源：Nature Biomedical Engineering）

為解決這些問題，CRISPR-GPT 的每個模塊都通過將 LLM 與特定領(lǐng)域的生物數(shù)據(jù)進(jìn)行微調(diào)來優(yōu)化，以確?；蚓庉嫻ぷ鞯臏?zhǔn)確性和效率，用戶可以根據(jù)特定研究需求靈活調(diào)整設(shè)計方案。

這一創(chuàng)新的人工智能工具采用思維鏈推理模型和狀態(tài)機(jī)架構(gòu)，確保即使是基因編輯領(lǐng)域的“新手”生物學(xué)家，也能夠迭代優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計。該系統(tǒng)可完成多種基因編輯任務(wù)，包括 CRISPR 基因敲除、表觀遺傳編輯、先導(dǎo)編輯、堿基編輯等。

CRISPR-GPT 的核心優(yōu)勢在于，充分利用 LLM 的推理能力來處理自然語言交互。用戶無需按照固定模式輸入需求，而是像咨詢專家一樣自然提問，系統(tǒng)便能協(xié)助解決基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計中的各類問題。

斯坦福大學(xué)叢樂課題組博士研究生屈元昊的主要研究方向包括基因編輯、單細(xì)胞測序以及人工智能在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。他對 DeepTech 表示：“據(jù)我了解，這是首次將大模型應(yīng)用于基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計的研究。我們的核心創(chuàng)新在于讓 AI 真正理解基因編輯的專業(yè)知識，并能像領(lǐng)域?qū)＜乙粯舆M(jìn)行推理和決策?！?/strong>

三種模式：通過智能交互“量身定制” CRISPR 基因編輯實(shí)驗(yàn)

目前，CRISPR-GPT 共有三種交互模式，分別適用于不同背景的研究人員，真正實(shí)現(xiàn)個性化的基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計。

第一，預(yù)設(shè)模式。該模式適用于對基因編輯不太熟悉的研究人員（初學(xué)者），通過該模式能夠從最初的 CRISPR 系統(tǒng)選擇，一直到最后的數(shù)據(jù)分析，完整地做完基因編輯實(shí)驗(yàn)。

第二，自動模式。這種模式比較適合具有基因編輯領(lǐng)域基礎(chǔ)的科研人員，以幫助他們解決某一個或某幾個問題，而不需要從頭開始基因編輯實(shí)驗(yàn)。

例如，研究人員可以用自然語言的方式對該系統(tǒng)說：我想設(shè)計一個靶向于某基因的 gRNA。在自動模式中，通過 LLM 的推理能力，讓它能夠具體地分析每個用戶不同的需求。

第三，問答模式。在研究人員對一些不熟悉的 CRISPR 系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時，可采用問答模式，自由地咨詢與 CRISPR 基因編輯實(shí)驗(yàn)相關(guān)的問題。

（來源：Nature Biomedical Engineering）

基于叢樂實(shí)驗(yàn)室在基因編輯領(lǐng)域多年的技術(shù)積累，經(jīng)常會收到來自世界各地的學(xué)者咨詢關(guān)于 CRISPR 的各種問題。目前，研究人員正在將關(guān)于 CRISPR 問題和回答的數(shù)據(jù)集，與在網(wǎng)絡(luò)中提取關(guān)于 CRISPR 數(shù)據(jù)集整合到 CRISPR-GPT 中。

屈元昊表示：“我們將實(shí)驗(yàn)室多年積累的 CRISPR 問答數(shù)據(jù)集整合到系統(tǒng)中，通過 LLM 進(jìn)行專門訓(xùn)練和微調(diào)。這樣 CRISPR-GPT 就能基于真實(shí)的專家知識為用戶提供更準(zhǔn)確、可靠的答案，進(jìn)而真正解決實(shí)際研究中遇到的問題。”

“專家級”智能決策：模擬專家思維提供精準(zhǔn)解決方案

CRISPR-GPT 采用“專家思維”模式，通過逐步推理為用戶提供各類基因編輯實(shí)驗(yàn)的智能化解決方案。

以遞送系統(tǒng)選擇為例，這是基因編輯領(lǐng)域一個關(guān)鍵且復(fù)雜的技術(shù)難題。在干細(xì)胞或免疫細(xì)胞的體內(nèi)編輯中，實(shí)驗(yàn)成功與否很大程度上取決于遞送系統(tǒng)和 CRISPR-Cas 系統(tǒng)的匹配選擇。

傳統(tǒng)上，這個過程需要研究人員具備深厚的生物學(xué)背景，查閱大量文獻(xiàn)，并憑借經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，既耗時又依賴個人專業(yè)水平。

CRISPR-GPT 通過智能化方式解決這一難題。當(dāng)系統(tǒng)識別到特定生物學(xué)關(guān)鍵詞（如“A-375 細(xì)胞”）時，會自動關(guān)聯(lián)到其細(xì)胞類型特征（腫瘤細(xì)胞系）。

基于預(yù)設(shè)的專家知識，系統(tǒng)首先提出幾個可能的備選遞送方案（如逆轉(zhuǎn)錄病毒遞送系統(tǒng)）。接下來，系統(tǒng)會進(jìn)行實(shí)時文獻(xiàn)搜索，參考學(xué)術(shù)引用數(shù)據(jù)等指標(biāo)對備選方案進(jìn)行綜合評估，最終為用戶提供 1-2 個最優(yōu)的遞送系統(tǒng)選擇。

屈元昊表示：“我們的核心理念是讓 AI 像專家一樣思考問題。系統(tǒng)不僅具備專業(yè)知識，還配備了實(shí)時文獻(xiàn)搜索等工具，能夠智能化地為用戶推薦最適合的遞送系統(tǒng)。這完全改變了傳統(tǒng)依賴個人經(jīng)驗(yàn)和手工查閱文獻(xiàn)的研究模式，讓基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計變得更高效、更精準(zhǔn)?！?/p>

（來源：Nature Biomedical Engineering）

在一項(xiàng)針對人類肺癌細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，CRISPR-GPT 成功設(shè)計了針對 TGFβR1、SNAI1、BAX 和 BCL2L1 四個關(guān)鍵基因的敲除實(shí)驗(yàn)，并通過 CRISPR-Cas12a 系統(tǒng)進(jìn)行高效的基因編輯。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這些基因的編輯效率高達(dá) 80%。

在另一項(xiàng)針對人類黑色素瘤細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，CRISPR-GPT 成功設(shè)計并實(shí)施了對 NCR3LG1 和 CEACAM1 兩個基因的表觀遺傳激活實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證明，這兩個基因的表達(dá)水平得到了明顯提高。上述兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)不僅表現(xiàn)優(yōu)異，并且均一次成功。

為評估 CRISPR-GPT 智能體的性能，該團(tuán)隊(duì)邀請了 8 名具有 CRISPR 和基因編輯專業(yè)知識的研究人員設(shè)計一系列任務(wù)，測試 CRISPR-GPT 協(xié)助實(shí)驗(yàn)設(shè)計的能力。

他們從準(zhǔn)確性、推理能力、完整性和簡潔性四個維度，將 CRISPR-GPT 與 ChatGPT-3.5 和 ChatGPT-4o 進(jìn)行對比評估。專家評估結(jié)果顯示，CRISPR-GPT 在基因編輯實(shí)驗(yàn)設(shè)計的上述四個方面以及綜合評分均優(yōu)于通用 LLM。

為自動化生物科研開辟新道路

研發(fā) CRISPR-GPT 是為了更好地促進(jìn)科研的發(fā)展，但是這也是一把“雙刃劍”，不能忽視可能帶來的倫理道德和基因編輯安全等相關(guān)問題。

為此，該團(tuán)隊(duì)通過與倫理道德專家和基因編輯安全專家交流和討論，采取了一系列預(yù)防措施。比如，通過設(shè)計關(guān)鍵詞過濾和指導(dǎo)原則等，對人類受試者的應(yīng)用限制、保護(hù)遺傳信息的隱私以及對可能出現(xiàn)的意外結(jié)果（例如編輯更強(qiáng)大的病毒）的警告。

總體來說，CRISPR-GPT 實(shí)現(xiàn)了簡化、自動化復(fù)雜生物學(xué)研究的基因編輯實(shí)驗(yàn)的設(shè)計過程。由于該系統(tǒng)集成了 LLM 與學(xué)科專業(yè)知識、外部工具和模塊化任務(wù)執(zhí)行系統(tǒng)，研究人員可以更簡易、更準(zhǔn)確、更高效地計劃和開展基因編輯的相關(guān)實(shí)驗(yàn)。

“這項(xiàng)研究為自動化生物科研開辟了新道路。目前我們正在不斷優(yōu)化技術(shù)，解決實(shí)際應(yīng)用中的各種挑戰(zhàn)。我相信未來會有更多生物學(xué)研究能夠借助 AI 和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來完成，這將徹底改變科研的工作方式?！鼻徽f。

用機(jī)器幫助和替代人類執(zhí)行實(shí)驗(yàn)任務(wù)，能夠減輕科研人員的工作負(fù)擔(dān)，并極大地加速探索科學(xué)的進(jìn)展；而人類的最主要工作是思考、判斷、設(shè)計實(shí)驗(yàn)，以及發(fā)現(xiàn)需要解決的科學(xué)問題。

該團(tuán)隊(duì)希望未來可以通過所開發(fā)的智能體控制機(jī)器人或自動化實(shí)驗(yàn)平臺，真正地實(shí)現(xiàn)用先進(jìn)的工具幫科研人員全自動地做實(shí)驗(yàn)，或生產(chǎn)基因編輯的細(xì)胞等模式。

隨著基因編輯工程領(lǐng)域的不斷發(fā)展，CRISPR-GPT 與自動化實(shí)驗(yàn)室的集成平臺和機(jī)器人技術(shù)的進(jìn)步，為加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)和研究相關(guān)疾病帶來了新的希望。

目前，該課題組還有一系列基于生物醫(yī)學(xué)智能體研發(fā)的相關(guān)工作正在進(jìn)行中：為 CRISPR-GPT 提供底層支撐的RNA基座大模型，RNAGenesis，展現(xiàn)對 gRNA，aptamer，ASO/RNAi 等藥物分子的強(qiáng)大設(shè)計能力。課題組參與和推出了通用科研智能體，如 Biomni，STELLA 系統(tǒng)，展示了多智能體協(xié)作與自進(jìn)化能力。感興趣的讀者可以訪問 genomics.stanford.edu 了解最新進(jìn)展，并參與 CRISPR-GPT 智能體的 beta 測試。課題組持續(xù)招募 PhD/ 博士后，歡迎聯(lián)系 clab.stanford.edu。

參考資料：

1.Qu,Y. et al. CRISPR-GPT for agentic automation of gene-editing experiments.Nature Biomedical Engineering(2025).

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01463-z

2.Cong,L. et al. Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems.Science339,6121,819-823(2013).

https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1231143

運(yùn)營/排版：何晨龍