2025年7月30晚獲悉，石藥集團(tuán)發(fā)布公告，稱集團(tuán)已與Madrigal Pharmaceuticals,Inc.（下稱Madrigal）就本集團(tuán)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑SYH2086在全球的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

石藥集團(tuán)同意授予Madrigal在全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化SYH2086的獨(dú)家授權(quán)，同時(shí)保留本集團(tuán)在中國(guó)開發(fā)和銷售其他口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品的權(quán)益。

此外，石藥集團(tuán)有權(quán)收取最高可達(dá)20.75億美元（約149.19億人民幣）的總付款，包括1.2億美元的預(yù)付款、最高可達(dá)19.55億美元的潛在開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑付款，以及基于SYH2086年度凈銷售額的高達(dá)雙位數(shù)百分比的銷售提成。

值得一提的是，這是2025年5月30日石藥集團(tuán)發(fā)布重磅“BD預(yù)告”后的又一筆交易。

01.

國(guó)產(chǎn)臨床前管線，加入700億美元市場(chǎng)想象空間

根據(jù)公告，SYH2086 是石藥集團(tuán)開發(fā)的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的臨床前候選藥物，屬于一種新型口服小分子GLP-1 受體激動(dòng)劑。

GLP-1 受體激動(dòng)劑是一類通過(guò) GLP-1受體發(fā)揮作用的藥物，已被開發(fā)為用于2型糖尿病和肥胖癥管理的治療方法，其核心作用機(jī)制包括促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空及降低食欲，從而兼具降糖和減重效果。

值得一提的是，SYH2086目前還處于臨床前階段，具有優(yōu)異的體外激動(dòng)活性和體內(nèi)降糖、減重效果，在嚙齒類、犬及非人靈長(zhǎng)類不同動(dòng)物中表現(xiàn)出寬劑量范圍線性化的藥物動(dòng)力學(xué)（PK）行為、顯著降糖與減重活性，且未見GLP-1類藥物常見的胃腸道不良反應(yīng)信號(hào)。

SYH2086作用機(jī)制覆蓋胰島素促泌、胰高糖素抑制、胃排空延遲及中樞性食欲抑制，理論上可同時(shí)對(duì)標(biāo)2型糖尿病與肥胖兩大適應(yīng)癥，全球潛在市場(chǎng)空間逾700億美元。

石藥集團(tuán)的此次交易，無(wú)論從金額還是管線產(chǎn)品，都容易讓人聯(lián)想到2025年開年，先為達(dá)生物與Verdiva Bio Limited達(dá)成的協(xié)議：交易對(duì)象包括處于II期臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段的周一次口服 GLP-1受體激動(dòng)劑在內(nèi)的3條管線。先為達(dá)生物將獲得近7000萬(wàn)美元的簽約首付等款項(xiàng)并有權(quán)獲得上述產(chǎn)品最高達(dá)24億美元的潛在開發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款。

稍后，即2025年2月20日，歌禮制藥因旗下口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑ASC30獲得的良好臨床數(shù)據(jù)，股價(jià)單日上漲35%；2025年開年不足2月，股價(jià)已經(jīng)翻倍；從2024年8月至今，股價(jià)上漲750%。

事實(shí)上，就在2024年底到2025年1月，在近一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，三筆GLP-1交易先后達(dá)成，涉及金額超44億美元。其中，備受關(guān)注的要數(shù)默沙東聯(lián)手翰森制藥，合作金額超過(guò)20億美元，這筆交易壓哨躋身2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥License-out規(guī)模第四名，更為巧合的是，涉及管線也是一款臨床前口服小分子GLP-1激動(dòng)劑。

不可否認(rèn)GLP-1的時(shí)代來(lái)了。

超700億美元的市場(chǎng)空間想象讓GLP-1賽道的天花板越抬越高，當(dāng)前GLP-1賽道的主力軍依然是跨國(guó)巨頭，并且，他們也在口服、多靶點(diǎn)、小分子和長(zhǎng)效等差異化路徑的分支中內(nèi)卷，不同的發(fā)展路徑加上適應(yīng)癥的差異能創(chuàng)造出更多的可能性。禮來(lái)的Orforglipron、諾和諾德的Amycretin等口服小分子GLP-1當(dāng)前處于II期。

不過(guò)，差異化路線的探索并非一帆風(fēng)順。在2024年，輝瑞決定終止小分子GLP-1 Lotiglipron的開發(fā)項(xiàng)目，這一決策主要基于在第二階段臨床試驗(yàn)中觀察到的肝臟安全性的關(guān)鍵指標(biāo)出現(xiàn)了異常波動(dòng)。

另一方面，以石藥集團(tuán)SYH2086為代表的國(guó)產(chǎn)管線成為全球口服小分子GLP-1預(yù)備軍。有“口服”“小分子”雙重buff的SYH2086有望在2026年初完成IND并啟動(dòng)I期。

石藥集團(tuán)2024年業(yè)績(jī)下滑，國(guó)家藥品集中采購(gòu)（VBP）政策是主要原因，持續(xù)沖擊其成熟產(chǎn)品線。盡管如此，公司經(jīng)營(yíng)性現(xiàn)金流依然穩(wěn)健，研發(fā)投入持續(xù)加大，并確立了“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)”和“國(guó)際化發(fā)展”的雙輪核心戰(zhàn)略，謀求長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。

創(chuàng)新方面，石藥集團(tuán)致力于從仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型，已建成納米制劑、mRNA、ADC、雙抗、PROTAC及AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)等八大創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)。

尤為值得一提的是，石藥集團(tuán)旗下AI驅(qū)動(dòng)的雙重引擎高效藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，運(yùn)用AI技術(shù)分析目標(biāo)蛋白與現(xiàn)有化合物分子的結(jié)合模式，開展針對(duì)性優(yōu)化，旨在篩選出高效且具有良好開發(fā)性的小分子。

國(guó)際化方面，公司推動(dòng)產(chǎn)品海外認(rèn)證與合作，設(shè)立海外分支機(jī)構(gòu)，加速產(chǎn)品出海及對(duì)外授權(quán)，而此次超20億美元的臨床前管線BD，則進(jìn)一步檢驗(yàn)了其國(guó)際市場(chǎng)的商業(yè)化能力。

02.

為“全球首個(gè)”鍍金，搶先布局差異化

Madrigal是一家專注于提供代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）創(chuàng)新療法的生物制藥公司，MASH是一種尚未被充分滿足醫(yī)療需求的肝臟疾病。Madrigal的藥物Rezdiffra（resmetirom）是一款每日一次口服的肝靶向THR-β激動(dòng)劑，旨在針對(duì)MASH發(fā)病的關(guān)鍵根本原因。

值得一提的是，Rezdiffra是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療中度至重度肝纖維化（對(duì)應(yīng)F2至F3期）MASH的藥物。目前，一項(xiàng)臨床三期結(jié)局試驗(yàn)正在評(píng)估Rezdiffra用于代償期MASH肝硬化（對(duì)應(yīng)F4c期）的療效。

不難發(fā)現(xiàn)，Madrigal本身就是靠單一管線起家的公司，研究領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂诖x疾病。且Madrigal創(chuàng)始人均出自羅氏制藥，管線也來(lái)自羅氏授權(quán)，可謂是臥薪嘗膽數(shù)十年終得產(chǎn)品結(jié)果。而憑借Rezdiffra后期的成功，Madrigal一騎絕塵，成為了進(jìn)入2023年的頂級(jí)候選收購(gòu)標(biāo)的。

但與此同時(shí)，Madrigal也面臨實(shí)力強(qiáng)大的競(jìng)對(duì)。Viking Therapeutics的MASH產(chǎn)品VK2809，與Rezdiffra屬于同一類藥物，并在II期研究達(dá)主要和次要終點(diǎn)。

Madrigal首席醫(yī)療官David Soergel博士強(qiáng)調(diào)了開發(fā)Rezdiffra與口服GLP-1聯(lián)合療法的明確臨床依據(jù)：即通過(guò)平衡GLP-1的體重減輕效應(yīng)與Rezdiffra的纖維化和脂質(zhì)降低效應(yīng)，從而在MASH治療中優(yōu)化療效和耐受性，并以每日一次的口服藥片形式提供。

他補(bǔ)充說(shuō)明，在關(guān)鍵的III期MAESTRO-NASH試驗(yàn)中，即使是5%或更多的適度體重減輕也能增強(qiáng)Rezdifra的抗纖維化益處，因此公司相信與SYH2086聯(lián)合治療有可能為 MASH 患者提供更高的療效。

由此，頗有獨(dú)角獸風(fēng)范的Madrigal收購(gòu)石藥集團(tuán)的臨床前管線的舉動(dòng)得以解釋，即Madrigal以自身的核心療法Rezdiffra為基礎(chǔ)，推動(dòng)創(chuàng)新聯(lián)合療法，進(jìn)一步鞏固其在代謝功能障礙相關(guān)MASH領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

Madrigal計(jì)劃在2026年上半年啟動(dòng)SYH2086的臨床開發(fā)。Madrigal首席執(zhí)行官Bill Sibold表示，公司今年在推進(jìn)戰(zhàn)略優(yōu)先事項(xiàng)方面取得了顯著進(jìn)展，包括Rezdiffra的持續(xù)成功上市、通過(guò)新知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)鞏固至2044年，以及為Rezdiffra在F4c期和歐洲的下一階段增長(zhǎng)奠定基礎(chǔ)。

而這一舉動(dòng)也暗合了GLP-1賽道的發(fā)展趨勢(shì)——重復(fù)PD-1的競(jìng)爭(zhēng)路徑，從給藥周期、從大分子到小分子、從注射到口服遞進(jìn)，而適應(yīng)癥方面，從降糖轉(zhuǎn)向減重，從減重再往腎病、肝炎等代謝類疾病拓展。GLP-1的研發(fā)會(huì)沿著兩條路徑走，一是減重的大眾用藥；二是代謝疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的綜合管理。

作為行業(yè)風(fēng)向標(biāo)的跨國(guó)巨頭們也在布局，以禮來(lái)為例，為了追趕諾和諾德，禮來(lái)為替爾泊肽布局了心力衰竭、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎、心血管風(fēng)險(xiǎn)、慢性腎病、斑塊狀銀屑病等適應(yīng)癥的研究。

在小分子口服GLP-1藥物解決肝毒性、脫靶、副作用等安全性問(wèn)題后，也有望在這些細(xì)分領(lǐng)域持續(xù)發(fā)光發(fā)熱。而石藥集團(tuán)與Madrigal達(dá)成的高額BD，成為石藥集團(tuán)又一“海外變現(xiàn)、本土深耕”范式。

*封面來(lái)源：神筆PRO

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