文 | 醫(yī)曜

寂寂無(wú)聞的廣生堂突然成妖。在近一個(gè)月的時(shí)間中，廣生堂股價(jià)暴漲超220%。撬動(dòng)股價(jià)持續(xù)上漲的誘因，正在于廣生堂旗下子公司“廣生中霖生物”所研發(fā)的抗乙肝病毒藥物GST-HG141正式進(jìn)入臨床三期。

憑心而論，臨床三期距離最終成藥仍有極大的不確定性，為何市場(chǎng)愿意給GST-HG141如此高的預(yù)期對(duì)價(jià)呢？這一切還是與“功能性治愈”乙肝的迫切需求密切相關(guān)。作為全球乙肝高負(fù)擔(dān)國(guó)家，我國(guó)有7500萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，任何臨床突破皆可點(diǎn)燃百億級(jí)市場(chǎng)的想象力。

可現(xiàn)實(shí)卻是，乙肝時(shí)至今日也沒(méi)有能夠“治愈”它的特效藥。

01 乙肝為何難以攻克？

時(shí)至今日，乙型肝炎依然披著神秘的面紗，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，肝細(xì)胞損傷并非乙肝病毒（HBV）在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的直接結(jié)果，而是由T細(xì)胞毒反應(yīng)介導(dǎo)。人感染HBV后，會(huì)引發(fā)細(xì)胞免疫與體液免疫應(yīng)答，同時(shí)激發(fā)自身免疫反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。這些免疫反應(yīng)在清除病毒的同時(shí)，也導(dǎo)致受感染肝細(xì)胞破裂、壞死，即肝病變。

理論上來(lái)說(shuō)，清除乙肝病毒即可實(shí)現(xiàn)乙肝治愈，但現(xiàn)實(shí)遠(yuǎn)沒(méi)有這么簡(jiǎn)單。乙肝病毒侵入肝細(xì)胞后，會(huì)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）——這種微型染色體結(jié)構(gòu)能在肝細(xì)胞核內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，成為無(wú)法清除的“病毒庫(kù)”。現(xiàn)有藥物僅能抑制病毒復(fù)制，卻無(wú)法根除cccDNA。即便血液中病毒載量清零，這些潛伏的cccDNA仍可在肝細(xì)胞內(nèi)“休眠”數(shù)年甚至數(shù)十年，一旦停藥便可能死灰復(fù)燃，迫使患者終身服藥。

其次，病毒與人體免疫系統(tǒng)的博弈加劇了清除難度。

嬰幼兒感染HBV時(shí)，免疫系統(tǒng)尚未成熟，易形成“免疫耐受”——雖能識(shí)別病毒抗原，卻主動(dòng)放棄攻擊，任由病毒在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖。這種耐受狀態(tài)可維持?jǐn)?shù)十年，使病毒“和平潛伏”肝臟而無(wú)明顯炎癥。

成年感染者雖能啟動(dòng)免疫反應(yīng)，但長(zhǎng)期病毒暴露會(huì)導(dǎo)致特異性T細(xì)胞“耗竭”：這些本應(yīng)清除感染細(xì)胞的免疫細(xì)胞，表面過(guò)量表達(dá)PD-1、CTLA-4等抑制性受體，如同被戴“枷鎖”，失去殺傷能力。HBV大量分泌的表面抗原（HBsAg）會(huì)“迷惑”免疫系統(tǒng)，抑制B細(xì)胞產(chǎn)生中和抗體，形成“免疫沉默”循環(huán)。

圖：慢性乙肝的自然病程，來(lái)源：東北證券

同時(shí)，病毒的高變異性構(gòu)成另一重障礙。HBV的復(fù)制依賴(lài)逆轉(zhuǎn)錄酶，但這種酶缺乏校正功能，導(dǎo)致病毒基因組頻繁突變。這些變異不僅能重塑病毒蛋白結(jié)構(gòu)，使藥物靶點(diǎn)失活（如核苷類(lèi)藥物耐藥突變），更可偽裝抗原表位逃避免疫識(shí)別。拉米夫定等早期藥物就因高達(dá)70%的耐藥率而逐漸被淘汰。更復(fù)雜的是，同一患者體內(nèi)可能同時(shí)存在多種變異株，形成“病毒準(zhǔn)種”，如同一個(gè)不斷進(jìn)化的“病毒軍團(tuán)”，讓單一藥物難以全面覆蓋。

此外，肝臟微環(huán)境的“庇護(hù)”進(jìn)一步強(qiáng)化了病毒的生存優(yōu)勢(shì)。慢性乙肝患者肝臟常伴隨纖維化，過(guò)量膠原蛋白形成的纖維間隔既阻礙藥物滲透，又通過(guò)低氧、高炎癥因子環(huán)境穩(wěn)定cccDNA表達(dá)。被病毒激活的枯否細(xì)胞分泌大量TGF-β，既促纖維化，又抑制T細(xì)胞抗病毒；活化的肝星狀細(xì)胞釋放細(xì)胞外基質(zhì)，包裹感染肝細(xì)胞形成物理免疫隔離層，阻礙免疫細(xì)胞清除。

這種“病毒-炎癥-纖維化”的惡性循環(huán)，使乙肝治療陷入“越治越復(fù)雜”的困境，更讓乙肝成為 “無(wú)法根治”的代名詞，也不斷倒逼乙肝治療藥物在探索中不斷破局。

02 乙肝藥物進(jìn)化史

乙肝治療歷史最早可追溯至二十世紀(jì)中葉，其發(fā)展脈絡(luò)與人類(lèi)對(duì)病毒生物學(xué)特性的認(rèn)知深度緊密相關(guān)。

在病毒機(jī)制尚未明晰的年代，醫(yī)生面對(duì)乙肝幾乎束手無(wú)策。臨床僅有維生素、肝泰樂(lè)（葡醛內(nèi)酯）、肌苷片等護(hù)肝藥物，它們通過(guò)減輕肝臟炎癥反應(yīng)緩解癥狀，卻無(wú)法阻止病毒復(fù)制。這一階段實(shí)質(zhì)是“未治療”狀態(tài)，藥物僅能安撫受損的肝臟，對(duì)病毒本身毫無(wú)威懾力。

直至1986年干擾素α獲批，才開(kāi)啟了抗病毒治療的新紀(jì)元。干擾素通過(guò)激活宿主免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)病毒抑制，卻因不足30%的應(yīng)答率和嚴(yán)重的流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用，讓多數(shù)患者望而卻步。1998年首個(gè)核苷類(lèi)藥物拉米夫定上市，通過(guò)抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶終止DNA鏈延伸，短期內(nèi)可將病毒載量降低數(shù)萬(wàn)倍，但其1年耐藥率高達(dá)20%，5年累積耐藥率超70%，迫使臨床快速迭代出第二代阿德福韋酯。然而，后者抗病毒效力較弱且存在腎毒性，僅能作為補(bǔ)救治療選擇。

2005年恩替卡韋與替諾福韋（TDF）的問(wèn)世重塑乙肝治療格局，這兩種藥物通過(guò)強(qiáng)化對(duì)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制，將HBV DNA陰轉(zhuǎn)率提升至90%以上，五年耐藥率低于1.2%。但這類(lèi)藥物仍存在致命缺陷：無(wú)法清除肝細(xì)胞核內(nèi)的 cccDNA，導(dǎo)致患者需終身服藥。即便病毒載量持續(xù)檢測(cè)不到，停藥后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍超過(guò)50%，而長(zhǎng)期用藥更伴隨腎損傷與骨代謝風(fēng)險(xiǎn)。

在TDF的基礎(chǔ)上，吉利德于2016年推出了富馬酸丙酚替諾福韋（TAF），通過(guò)前藥設(shè)計(jì)精準(zhǔn)遞送活性成分至肝臟，在保持療效同時(shí)將腎毒性風(fēng)險(xiǎn)壓降90%，骨安全性顯著提升。然而，即使被外界稱(chēng)為“乙肝神藥”，TAF的HBsAg清除率仍徘徊于3%以下，“抑制而非治愈”的局限仍未突破。

面對(duì)困境，當(dāng)前乙肝治療的理想目標(biāo)是功能性治愈，即經(jīng)有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)（伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換），殘留cccDNA可長(zhǎng)期存在，但肝臟炎癥緩解、肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。

“功能性治愈”的破局方向，主要依賴(lài)于聯(lián)合療法與新型藥物雙軌并行。

siRNA聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)降解病毒mRNA解除免疫抑制，同時(shí)激活耗竭T細(xì)胞，將功能性治愈率從不足10%提升至30%，其中低HBsAg（<1000 IU/mL）患者可達(dá)47%。反義寡核苷酸（ASO）如Bepirovirsen及國(guó)產(chǎn)AHB-137，可精準(zhǔn)沉默病毒基因，同步壓制HBsAg與HBV DNA，并干預(yù)cccDNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。核衣殼調(diào)節(jié)劑（如廣生堂GST-HG141）通過(guò)干擾衣殼組裝阻斷病毒成熟，間接耗竭cccDNA庫(kù)，其與HBsAg抑制劑（如GST-HG131）聯(lián)用有望快速清除抗原，為免疫反攻創(chuàng)造窗口。

免疫療法探索同步突破。治療性疫苗（如BRII-179）聯(lián)合抗病毒藥，重塑特異性免疫應(yīng)答；免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向T細(xì)胞耗竭關(guān)鍵通路（如PD-1），逆轉(zhuǎn)免疫微環(huán)境抑制。二者通過(guò)干預(yù)免疫負(fù)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（如USP21基因相關(guān)通路），破解免疫耐受困局，形成與直接抗病毒藥物的協(xié)同殺傷力。

歷史經(jīng)驗(yàn)昭示，治愈瓶頸的突破，永遠(yuǎn)依賴(lài)顛覆性技術(shù)。當(dāng)全球乙肝藥物研發(fā)陷入“抑制而非治愈”的困局，中國(guó)藥企正悄然開(kāi)辟破局新戰(zhàn)場(chǎng)。

03 靜待破局者

在乙肝疫苗接種與病毒檢測(cè)的普及之下，我國(guó)乙肝病毒感染者大幅下降。

第四次全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2024年我國(guó)乙肝病毒表面抗原陽(yáng)性率降至5.86%，對(duì)應(yīng)慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者約7500萬(wàn)人，較2014年的9300萬(wàn)例下降19.4%。尤為突出的是，5歲以下兒童陽(yáng)性率僅0.3%，這一成果助我國(guó)提前達(dá)成世界衛(wèi)生組織西太區(qū)乙型肝炎防控目標(biāo)。

然而慢性乙肝患者存量仍高達(dá)2000萬(wàn)例，居我國(guó)傳染病發(fā)病率首位，公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻。同時(shí)這7500萬(wàn)攜帶者對(duì)“功能性治愈”的迫切需求，正推動(dòng)千億級(jí)市場(chǎng)重構(gòu)?，F(xiàn)有藥物僅能抑制病毒復(fù)制，創(chuàng)新療法成為產(chǎn)業(yè)變革核心引擎。在這輪產(chǎn)業(yè)變革中，國(guó)內(nèi)藥企正通過(guò)差異化布局，在聯(lián)合療法、免疫調(diào)控等前沿領(lǐng)域形成獨(dú)特競(jìng)爭(zhēng)力，重塑全球乙肝治療格局。

近期大漲的廣生堂采用“三聯(lián)療法”策略：其核心藥物口服衣殼抑制劑GST-HG141通過(guò)干擾病毒衣殼組裝阻斷cccDNA補(bǔ)充，同步推進(jìn)III期臨床；口服HBsAg抑制劑GST-HG131單藥即可清除87%表面抗原，瓦解免疫抑制屏障。二者聯(lián)合核苷類(lèi)藥物形成 “三鏈齊斷”機(jī)制——同步阻斷病毒復(fù)制、耗竭cccDNA庫(kù)及清除殘余抗原，該方案已入選國(guó)家審評(píng)審批綠色通道，有望成全球首個(gè)口服治愈方案。

不過(guò)，衣殼抑制劑領(lǐng)域中，東陽(yáng)光藥的甲磺酸莫非賽定（GLS4）和摯盟醫(yī)藥的ZM-H1505R也已進(jìn)入III期臨床，這個(gè)賽道的競(jìng)爭(zhēng)或?qū)⒂萦摇?/p>

而在小核酸藥物領(lǐng)域，舶望制藥BW-20507靶向HBV mRNA S區(qū)域，每4周皮下注射一次，在基線(xiàn)HBsAg<1000IU/mL患者中實(shí)現(xiàn)56%的HBsAg清除率。同類(lèi)布局企業(yè)還包括騰盛博藥（Elebsiran）、星耀坤澤（HT-101）、恒瑞醫(yī)藥（HRS-5635）、正大天晴（TQA-3038）、浩博醫(yī)藥（AHB-137）等項(xiàng)目。

聯(lián)合療法成為攻克“功能性治愈”核心戰(zhàn)場(chǎng)，siRNA+衣殼抑制劑、ASO+免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、治療性疫苗+核苷類(lèi)藥物等組合，以時(shí)空序貫策略破解病毒潛伏、免疫耗竭與抗原負(fù)荷的“三角困局”。如恒瑞醫(yī)藥 HRS9950（TLR8激動(dòng)劑）聯(lián)合ASO方案，先以ASO降解抗原解除免疫抑制，再用TLR8激動(dòng)劑激活耗竭T細(xì)胞恢復(fù)監(jiān)視，實(shí)現(xiàn)協(xié)同破防。

從病毒構(gòu)筑的頑固壁壘，到藥物迭代的不懈突破，再到中國(guó)方案的集體突圍，“次世代”乙肝戰(zhàn)局的核心始終圍繞著千萬(wàn)患者對(duì)“治愈”的熱切渴望。而新興療法的持續(xù)突破，正讓乙肝治愈從不可能一步步靠近現(xiàn)實(shí)。

但機(jī)會(huì)的另一面則是風(fēng)險(xiǎn)，大批入局的企業(yè)中注定會(huì)出現(xiàn)一批失敗者。這場(chǎng)“千億”戰(zhàn)局的背后，或許就是萬(wàn)丈懸崖。