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影像學(xué)下的A D 四種亞型 有何區(qū)別？

撰文：Key

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其研究長(zhǎng)期聚焦于疾病機(jī)制與治療干預(yù)。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的不斷進(jìn)步，學(xué)術(shù)界對(duì)AD的認(rèn)識(shí)也在不斷深化，逐步從臨床癥狀走向生物學(xué)層面的異質(zhì)性探討。近年來(lái)，借助多種影像手段，研究人員發(fā)現(xiàn)AD在不同個(gè)體中呈現(xiàn)出高度多樣的病理特征與表現(xiàn)形式，打破了對(duì)AD單一模型的傳統(tǒng)認(rèn)知。

2025年7月27日至31日于加拿大召開的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上，來(lái)自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Rosaleena Mohanty教授帶來(lái)重要研究成果，提出通過“典型性”與“嚴(yán)重程度”兩個(gè)維度劃分，可識(shí)別出包括典型AD型、邊緣系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)型、皮層優(yōu)勢(shì)型和最小萎縮型四種AD亞型。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了AD的高度異質(zhì)性，也為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療和精準(zhǔn)干預(yù)提供了新思路。本文將圍繞Rosaleena Mohanty教授（以下簡(jiǎn)稱Mohanty教授）的研究?jī)?nèi)容，梳理AD影像學(xué)異質(zhì)性的最新進(jìn)展，并探討其在臨床實(shí)踐中的潛在價(jià)值。

圖1 Rosaleena Mohanty教授大會(huì)分享

AD并非“千人一面”，最新研究揭示四種影像亞型

首先，Mohanty教授指出，日益發(fā)展的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在揭示AD的異質(zhì)性方面扮演著舉足輕重的角色。目前借助磁共振成像（MRI）、氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG PET）以及tau蛋白正電子發(fā)射斷層掃描（tau PET）等影像學(xué)技術(shù)，得以深入觀察AD患者大腦結(jié)構(gòu)與功能的微妙變化。這些變化不僅涵蓋腦萎縮、葡萄糖代謝水平的降低，還涉及tau蛋白的異常聚集現(xiàn)象，為理解AD的復(fù)雜病理提供了多維度的視角。

Mohanty教授團(tuán)隊(duì)依據(jù)兩個(gè)核心維度——典型性（即內(nèi)側(cè)顳葉與新皮層之間生物標(biāo)志物的比值）和嚴(yán)重程度（即生物標(biāo)志物在全腦范圍內(nèi)的平均值），對(duì)AD亞型進(jìn)行了詳盡而系統(tǒng)的分析，成功識(shí)別出AD的四種主要區(qū)域模式：典型AD型、邊緣系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)型、皮層優(yōu)勢(shì)型以及最小萎縮型（圖2）[1]。

圖2 AD的四種亞型[1]

典型AD型以內(nèi)側(cè)顳葉和新皮層的顯著萎縮及代謝降低為特征，同時(shí)伴隨著tau蛋白的廣泛聚集，這一亞型在AD患者中較為常見。邊緣系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)型主要以內(nèi)側(cè)顳葉的病變?yōu)橹鲗?dǎo)，新皮層的受累程度相對(duì)較輕，展現(xiàn)了AD病理在區(qū)域分布上的差異性。皮層優(yōu)勢(shì)型呈現(xiàn)出截然不同的病理模式，新皮層病變尤為突出，而內(nèi)側(cè)顳葉則相對(duì)保留，這進(jìn)一步凸顯了AD的異質(zhì)性。最小萎縮型的腦萎縮和代謝降低程度均較輕，tau蛋白的聚集也相對(duì)較少，代表了AD病理中一種較為溫和的形式。

精準(zhǔn)識(shí)別AD亞型，不僅為更深入地理解其病理生理學(xué)機(jī)制提供了寶貴的線索，更為制定個(gè)體化治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。由于不同亞型的患者在病理特征、疾病進(jìn)展速度以及對(duì)治療的反應(yīng)等方面存在顯著差異，因此，針對(duì)患者的具體亞型特點(diǎn)制定個(gè)性化的治療策略顯得尤為重要。

技術(shù)差異還是病理復(fù)雜？深度解析AD亞型分歧的成因

Mohanty教授強(qiáng)調(diào)，盡管借助多種影像學(xué)能夠辨識(shí)出AD的不同亞型，然而研究表明，不同成像技術(shù)所呈現(xiàn)的亞型并非完全契合。具體而言，通過MRI識(shí)別的萎縮亞型，不一定能夠精準(zhǔn)對(duì)應(yīng)通過tau PET所揭示的tau蛋白病理亞型。同樣地，即使MRI與FDG PET均聚焦于神經(jīng)變性的評(píng)估，但在實(shí)際研究及臨床觀察中，二者識(shí)別呈現(xiàn)的亞型在大多數(shù)情況下并不相互重疊[2]。

這種亞型識(shí)別的不一致性，極有可能歸因于不同影像學(xué)技術(shù)所捕獲的病理生理學(xué)過程存在差異。MRI技術(shù)主要著眼于腦部結(jié)構(gòu)的改變，諸如灰質(zhì)體積的縮減、腦室系統(tǒng)的擴(kuò)大等萎縮性變化，從而提供關(guān)于腦部形態(tài)學(xué)的信息；FDG PET則通過檢測(cè)腦內(nèi)葡萄糖代謝的水平，來(lái)反映神經(jīng)元的活動(dòng)狀態(tài)以及腦功能的代謝變化；而tau PET則是直接呈現(xiàn)tau蛋白在腦內(nèi)的異常聚集情況。因此，不同影像學(xué)技術(shù)下所觀察到的亞型差異，或許恰恰反映了AD在不同病理發(fā)展階段所展現(xiàn)出的異質(zhì)性特征。

圖3 FDG-PET和MRI中AD亞型之間的關(guān)系[2]

此外，AD患者常常伴有其他病理因素，如腦血管病變、α-突觸核蛋白合并病變等。這些混合病理不僅是加劇AD病理進(jìn)程的因素，也是導(dǎo)致萎縮亞型與代謝降低亞型出現(xiàn)差異的重要原因[3]。因此在深入解讀AD影像學(xué)異質(zhì)性時(shí)，必須全面地、綜合地考量混合病理因素所產(chǎn)生的影響，唯有如此，才能更準(zhǔn)確地理解AD復(fù)雜的病理機(jī)制以及影像學(xué)表現(xiàn)背后的深層原因。

從影像學(xué)到精準(zhǔn)治療：AD亞型研究的未來(lái)挑戰(zhàn)與機(jī)遇

除了橫斷面研究外，Mohanty教授團(tuán)隊(duì)還開展了縱向研究，深入探討AD各亞型在疾病進(jìn)展中的演變規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)型和最小萎縮型患者在隨訪過程中影像學(xué)病理呈現(xiàn)出趨同的變化軌跡，即兩者病理變化均沿內(nèi)側(cè)顳葉通路逐漸加重，而這一進(jìn)展路徑明顯有別于皮層優(yōu)勢(shì)型患者所表現(xiàn)出的新皮層持續(xù)惡化趨勢(shì)。這一發(fā)現(xiàn)表明，不同亞型患者在疾病進(jìn)展中可能遵循各自特有的病理通路。邊緣系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)型與最小萎縮型的患者早期階段可能保持較為局限的病變分布，隨后內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域逐步加重；而皮層優(yōu)勢(shì)型早期階段即表現(xiàn)為廣泛的新皮層受累，并持續(xù)惡化。這種差異性進(jìn)展軌跡的識(shí)別，有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的臨床轉(zhuǎn)歸與影像學(xué)演變。

研究還揭示了性別在AD進(jìn)程中的潛在影響。在所有亞型中，女性普遍早于男性出現(xiàn)海馬萎縮和白質(zhì)異常，盡管兩者的認(rèn)知功能下降速度相近。這可能與女性更早發(fā)生Aβ沉積和tau蛋白聚集有關(guān)。該現(xiàn)象反映了不同性別在神經(jīng)退行性過程中的特異性生物學(xué)機(jī)制。

治療反應(yīng)方面，Mohanty教授團(tuán)隊(duì)研究進(jìn)一步指出，AD不同亞型對(duì)藥物治療反應(yīng)存在顯著差異。輕度認(rèn)知障礙階段，最小萎縮型和皮層優(yōu)勢(shì)型患者對(duì)多奈哌齊治療反應(yīng)更為積極，而典型AD型與邊緣系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)型的療效相對(duì)有限（圖4）。這種差異可能源于各亞型不同的病理生理機(jī)制和神經(jīng)影像表現(xiàn)[4]。

圖4 多奈哌齊和安慰劑在不同AD亞型中的治療效果[4]

盡管AD影像學(xué)異質(zhì)性研究領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，但仍存在若干關(guān)鍵問題亟待解決。首先，現(xiàn)有亞型分類標(biāo)準(zhǔn)亟需驗(yàn)證和完善。當(dāng)前研究主要基于橫斷面和縱向影像學(xué)數(shù)據(jù)，缺乏統(tǒng)一的生物學(xué)標(biāo)志物作為分類依據(jù)。未來(lái)研究應(yīng)整合多種生物學(xué)標(biāo)志物（如Aβ斑塊、tau蛋白及神經(jīng)變性標(biāo)志物等），以建立更可靠的亞型分類體系。

其次，合并病理因素的影響機(jī)制有待闡明。AD患者常合并其他神經(jīng)病理改變，這些因素可能對(duì)亞型識(shí)別和治療反應(yīng)產(chǎn)生重要影響。因此，系統(tǒng)探究合并病理與AD亞型的交互作用，將為精準(zhǔn)治療策略的制定提供重要依據(jù)。

再者，亞型在疾病進(jìn)展中的動(dòng)態(tài)作用尚不明確。目前研究多聚焦于亞型的靜態(tài)特征描述，而對(duì)其在疾病演進(jìn)過程中的作用機(jī)制認(rèn)識(shí)不足。未來(lái)需要通過大樣本、長(zhǎng)周期的縱向研究，深入解析不同亞型的疾病進(jìn)展規(guī)律及其預(yù)后特征。

最后，多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)的整合應(yīng)用亟待加強(qiáng)。不同影像學(xué)技術(shù)各具優(yōu)勢(shì)，通過多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合分析，有望更全面地揭示AD的異質(zhì)性特征。因此，推動(dòng)多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新與應(yīng)用，將顯著提升AD的診斷準(zhǔn)確性和治療監(jiān)測(cè)水平。

小結(jié)

最后，Mohanty教授總結(jié)道，AD的影像學(xué)異質(zhì)性研究通過多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)揭示了疾病亞型在病理生理機(jī)制和影像學(xué)特征上的差異，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)單一病理模型認(rèn)知，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了新視角。未來(lái)研究應(yīng)著重完善亞型分類標(biāo)準(zhǔn)，整合多組學(xué)生物標(biāo)志物，深入探究合并病理的交互影響，闡明亞型特異的疾病進(jìn)展規(guī)律，并優(yōu)化多模態(tài)影像技術(shù)的臨床應(yīng)用。這些進(jìn)展將不斷提升AD診療的精準(zhǔn)性，為患者帶來(lái)新希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Ferreira D, Nordberg A, Westman E. Biological subtypes of Alzheimer disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology. 2020 Mar 10;94(10):436-448.

[2] Wheatley SH, Mohanty R, Poulakis K, et al. Divergent neurodegenerative patterns: Comparison of [18F] fluorodeoxyglucose-PET- and MRI-based Alzheimer's disease subtypes. Brain Commun. 2024 Nov 23;6(6):fcae426.

[3] Wang L, Liu Q, Yue D, et al. Cerebral Amyloid Angiopathy: An Undeniable Small Vessel Disease. J Stroke. 2024 Jan;26(1):1-12. doi: 10.5853/jos.2023.01942. Epub 2024 Jan 30. Erratum in: J Stroke. 2024 May;26(2):347.

[4] Diaz-Galvan P, Lorenzon G, Mohanty R, et al. Differential response to donepezil in MRI subtypes of mild cognitive impairment[J]. Alzheimer's Research & Therapy, 2023,15(1):117.

責(zé)任編輯：夢(mèng)琳

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