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哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)證實(shí)，即使是“非遺忘型“AD亞型也存在特征性記憶障礙，不同亞型展現(xiàn)出獨(dú)特的記憶損傷模式！

撰文：靜心

最新證據(jù)表明，傳統(tǒng)分類中的”非遺忘型“阿爾茨海默?。ˋD）亞型——后皮質(zhì)萎縮（PCA）和logopenic變體原發(fā)性進(jìn)行性失語（lvPPA）實(shí)際上存在特征性的記憶功能障礙，這些患者在物體-位置關(guān)聯(lián)記憶的編碼與存儲過程中表現(xiàn)出特異性損傷，其記憶障礙模式與傳統(tǒng)遺忘型AD存在本質(zhì)區(qū)別，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了既往對AD亞型的認(rèn)知分類。

在2025年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，哈佛醫(yī)學(xué)院的Deepti Putcha博士團(tuán)隊(duì)報(bào)告了突破性研究成果。通過新型物體位置記憶測試（OLMT）結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)分析，證實(shí)了內(nèi)側(cè)顳葉萎縮與非典型AD的空間記憶綁定功能具有特異性關(guān)聯(lián)，為開發(fā)針對不同AD亞型的精準(zhǔn)診斷和干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

圖1：Deepti Putcha教授做精彩報(bào)告

”非遺忘型“AD真的不損傷記憶嗎？

AD的非典型綜合征是指在疾病早期階段以非遺忘性癥狀為主的臨床變異類型，這類病例在早發(fā)型AD中更為常見。Deepti Putcha教授指出，根據(jù)主要受損認(rèn)知領(lǐng)域的不同，非典型AD可分為三種主要亞型：以視覺空間障礙為特征的PCA、以語言障礙為主的lvPPA，以及以執(zhí)行功能障礙為突出表現(xiàn)的類型。這些變異型源于非內(nèi)側(cè)顳葉皮層網(wǎng)絡(luò)的初始選擇性脆弱性，盡管整個(gè)AD譜系都存在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)這一共同的脆弱性網(wǎng)絡(luò)。

當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為非典型AD在疾病初期階段情景記憶功能相對保留，但Deepti Putcha教授表示，這一觀點(diǎn)正面臨新的臨床證據(jù)的挑戰(zhàn)。多項(xiàng)研究表明[1-3]，相當(dāng)比例的非典型AD患者在疾病早期就報(bào)告存在記憶問題。PCA和lvPPA患者在物體-位置關(guān)聯(lián)記憶的編碼與存儲環(huán)節(jié)表現(xiàn)出選擇性損傷，其記憶損害模式與傳統(tǒng)遺忘型AD存在本質(zhì)差異。

Deepti Putcha教授認(rèn)為，現(xiàn)有研究已經(jīng)開始揭示非典型AD獨(dú)特的記憶損害模式，這些發(fā)現(xiàn)對傳統(tǒng)的”非遺忘型“分類提出了重要補(bǔ)充。雖然這些變異型在初始癥狀表現(xiàn)上與典型AD存在明顯差異，但深入探究其記憶功能的變化可能為理解AD的異質(zhì)性提供新的視角。

OLMT測試：早期識別非典型AD記憶障礙的利器！

記憶測量方法的選擇對準(zhǔn)確識別AD不同表型的認(rèn)知特征至關(guān)重要。Deepti Putcha教授指出，物體-位置綁定測試在AD早期階段表現(xiàn)出特異性損傷，這反映了海馬和后頂葉網(wǎng)絡(luò)的功能障礙。研究表明[4-5]，相較于傳統(tǒng)的項(xiàng)目或單詞記憶測試，這種綁定測試對臨床前和前驅(qū)期AD的檢測更為敏感。值得注意的是，不同AD表型在綁定障礙上表現(xiàn)出明顯差異：

● 典型遺忘型AD呈現(xiàn)全面綁定缺陷；

● PCA患者可能保留物體記憶但空間綁定受損；

● lvPPA患者則表現(xiàn)出編碼和語言工作記憶的廣泛障礙。

Deepti Putcha教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型OLMT，旨在通過促進(jìn)主動深度編碼來評估聯(lián)想記憶功能。該測試要求參與者學(xué)習(xí)16張圖片及其空間位置，經(jīng)過3次重復(fù)呈現(xiàn)后，分別在3分鐘和30分鐘延遲后進(jìn)行識別測試。Deepti Putcha教授強(qiáng)調(diào)，這種設(shè)計(jì)通過強(qiáng)制選擇識別方式，有效降低了詞匯檢索的干擾，能夠準(zhǔn)確區(qū)分物體記憶和位置記憶。3分鐘延遲測試主要反映快速遺忘，而30分鐘延遲則更能體現(xiàn)存儲功能的損傷。

研究納入了49名參與者，包括23名PCA患者、10名lvPPA患者和16名遺忘性執(zhí)行功能障礙患者。Deepti Putcha教授表示，雖然遺忘性執(zhí)行功能障礙組比lvPPA組年輕，但所有組別在性別、教育程度、臨床癡呆評分（CDR）和蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）等方面均匹配良好（如圖2）。

Deepti Putcha教授認(rèn)為，這種精細(xì)化的記憶評估方法能夠更準(zhǔn)確地描述非典型AD綜合征中共存和特異的損傷模式。隨著對記憶障礙特征認(rèn)識的深入，研究者將能更好地預(yù)測個(gè)體對治療的反應(yīng)，為AD的精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)不僅對臨床診斷具有重要意義，也為開發(fā)針對不同AD亞型的干預(yù)措施提供了新的思路。

圖2：參與者的基線特征（圖片來源：專家演示文稿）

重新定義“非遺忘型”AD！

研究結(jié)果顯示，所有非典型AD變異型在物體編碼能力上均呈現(xiàn)出顯著損傷。Deepti Putcha教授指出，相較于認(rèn)知正常組（CN），早發(fā)性AD（EOAD）、PCA以及l(fā)vPPA患者在三次學(xué)習(xí)試驗(yàn)過程中，均存在編碼受損現(xiàn)象，不過仍展現(xiàn)出正向的學(xué)習(xí)曲線。

在記憶存儲損失層面，EOAD在3分鐘延遲識別任務(wù)中的表現(xiàn)，顯示出比其他組更為嚴(yán)重的存儲損失（與PCA相比：t = 3.2，p = 0.002；與lvPPA相比：t = 3.1，p = 0.005）。然而，在30分鐘延遲識別任務(wù)中，各組損害程度趨于相似（EOAD：z = -4.4 ± 6.1；PCA：z = -2.2 ± 3.6；lvPPA：z = -1.2 ± 2.1）。Deepti Putcha教授認(rèn)為，這一現(xiàn)象反映出不同AD變體在記憶存儲方面存在時(shí)間依賴性的差異。

就位置記憶而言，lvPPA組患者能夠有效建立位置與物體之間的關(guān)聯(lián)，并能隨時(shí)間推移維持這種關(guān)聯(lián)。相反，其他變體在編碼（EOAD：z = -4.4 ± 6.1；PCA：z = -2.2 ± 3.6）以及隨時(shí)間保持空間位置信息（EOAD：z = -4.4 ± 6.1；PCA：z = -2.2 ± 3.6）方面均面臨困難。Deepti Putcha教授推測，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮可能與物體位置關(guān)聯(lián)綁定以及隨時(shí)間的存儲具有獨(dú)特相關(guān)性，但與單純的物體編碼過程并無關(guān)聯(lián)。

Deepti Putcha教授進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，這些發(fā)現(xiàn)深化了學(xué)界對所謂“非遺忘型”AD記憶特征的理解。盡管PCA和lvPPA患者在物體記憶方面表現(xiàn)相近，但他們在位置記憶綁定上的差異，提示了不同的神經(jīng)機(jī)制受損模式。EOAD患者表現(xiàn)出的快速存儲損失，可能反映了其更廣泛的認(rèn)知功能損害。這些發(fā)現(xiàn)對于臨床實(shí)踐意義重大，不僅有助于實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的診斷分型，也為制定針對性的認(rèn)知訓(xùn)練方案提供了科學(xué)依據(jù)。

Deepti Putcha教授表示，深入理解非典型AD綜合征中記憶缺陷的特異性表現(xiàn)，對于開發(fā)更為精準(zhǔn)的評估工具和干預(yù)策略至關(guān)重要。未來研究需進(jìn)一步探索這些記憶特征與疾病進(jìn)展、tau蛋白積累之間的內(nèi)在聯(lián)系，以構(gòu)建更適合非典型AD的臨床評估體系。這些工作將為AD的精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，推動相關(guān)領(lǐng)域研究邁向新的高度。

參考文獻(xiàn)

[1]Putcha D, McGinnis S M, Brickhouse M, et al. Executive dysfunction contributes to verbal encoding and retrieval deficits in posterior cortical atrophy[J]. Cortex, 2018, 106: 36-46.

[2]Putcha D, McGinnis S M, Brickhouse M, et al. Executive dysfunction contributes to verbal encoding and retrieval deficits in posterior cortical atrophy[J]. Cortex, 2018, 106: 36-46.

[3]Putcha D, Carvalho N, Dev S, et al. Verbal encoding deficits impact recognition memory in atypical “non-amnestic” Alzheimer’s disease[J]. Brain Sciences, 2022, 12(7): 843.

[4]Parra M A, Abrahams S, Logie R H, et al. Visual short-term memory binding deficits in familial Alzheimer’s disease[J]. Brain, 2010, 133(9): 2702-2713.

[5]Parra M A, Saarim?ki H, Bastin M E, et al. Memory binding and white matter integrity in familial Alzheimer’s disease[J]. Brain, 2015, 138(5): 1355-1369.

責(zé)任編輯：夢琳

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