國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). HR+/HER-2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與臨床管理專家共識(2025版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(7): 599-616. DOI: 10.3760/cma.j.cn 112152-20250524-00240.
摘 要
乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤,中國女性中乳腺癌的發(fā)病率和死亡率較高,嚴(yán)重威脅女性健康。激素受體陽性(HR+)/人表皮生長因子受體2陰性(HER-2-)乳腺癌是最常見的亞型,約占全部乳腺癌的70%,絕大多數(shù)患者在首次確診時(shí)為早期乳腺癌(EBC)。中國EBC Ⅱ~Ⅲ期患者占比較高,且發(fā)病年齡較為年輕。即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療,仍然面臨短期和長期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)終身存在。近年來,國家癌癥中心等進(jìn)行的國內(nèi)外大規(guī)模真實(shí)世界研究顯示,對于Ⅱ~Ⅲ期HR+/HER-2- EBC患者,淋巴結(jié)陽性和伴高危因素的淋巴結(jié)陰性患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著更高;伴高危因素的淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可達(dá)15%,與N1患者復(fù)發(fā)率相似。這些發(fā)現(xiàn)更新了臨床上對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者界定的認(rèn)知,并對EBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估和界定提出了新要求。另一方面,對于早期HR+/HER-2-乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床管理一直備受關(guān)注與重視,從最初的輔助化療到輔助內(nèi)分泌治療全過程,近年來,隨著CDK4/6抑制劑和PARP抑制劑等新型靶向藥物臨床研究結(jié)果的公布及其適應(yīng)證的相繼獲批,HR+/HER-2- EBC的治療模式從傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療逐步演進(jìn)為有選擇的內(nèi)分泌聯(lián)合靶向的強(qiáng)化治療策略,提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)評估指導(dǎo)治療決策優(yōu)化至關(guān)重要。為幫助臨床醫(yī)師科學(xué)、精準(zhǔn)地評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),為患者量身定制個(gè)體化的輔助強(qiáng)化治療方案,國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)結(jié)合國內(nèi)外EBC臨床研究進(jìn)展及專家意見,形成了《HR+/HER-2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與臨床管理專家共識(2025版)》,旨在為HR+/HER-2- EBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床管理提供標(biāo)準(zhǔn)化參考,進(jìn)一步提高患者治療獲益和生活質(zhì)量,最大化治愈可能。
【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤;早期乳腺癌;復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);HR+/HER-2-;共識
乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。根據(jù)2024年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告(GLOBOCAN),2022年乳腺癌在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率居首位。在中國,乳腺癌的發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第2位,2022年新發(fā)病例數(shù)達(dá)到35.7萬。激素受體陽性(hormone receptor positive, HR+)/人表皮生長因子受體2陰性(human epidermal growth factor receptor 2 negative, HER-2-)亞型是最常見的乳腺癌亞型,占所有乳腺癌的70%,其中初診為早期乳腺癌(early-stage breast cancer, EBC)的患者占比高達(dá)95.2%,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是其主要致死原因。
一般認(rèn)為,HR+/HER-2- EBC亞型相比于HER-2+和三陰性乳腺癌預(yù)后更好,是最有可能被治愈的乳腺癌亞型。然而,近年來國家癌癥中心等大樣本真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn),HR+/HER-2- EBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直被臨床所低估。即使經(jīng)過傳統(tǒng)意義上標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療,Ⅱ~Ⅲ期患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為15%~18.3%,5年復(fù)發(fā)率為11.92%~28.59%,伴高危因素的淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)15%,與N1期患者復(fù)發(fā)率近似。
特別是HR+/HER-2- EBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理已經(jīng)從化療-內(nèi)分泌治療時(shí)代過渡到與靶向聯(lián)合時(shí)代。隨著monarchE研究、NATALEE研究以及OlympiA研究數(shù)據(jù)的相繼公布,阿貝西利、瑞波西利和奧拉帕利的獲批為HR+/HER-2- EBC患者帶來更有效的輔助強(qiáng)化治療。monarchE研究表明,細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑(cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, CDK4/6i)聯(lián)合內(nèi)分泌治療在N2+及N1伴高危因素的HR+/HER-2- EBC患者中有顯著獲益。NATALEE研究表明,瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在更廣泛的人群中取得了顯著獲益,包括N+和伴部分高危因素的N0期患者,進(jìn)一步擴(kuò)展了CDK4/6i的應(yīng)用范圍。對于攜帶胚系乳腺癌易感基因1/2(germline breast cancer gene 1/2, gBRCA1/2)突變的高危早期HR+/HER-2-乳腺癌患者,奧拉帕利強(qiáng)化輔助治療可有效降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)遵循國際國內(nèi)權(quán)威指南及規(guī)范,參考全球?qū)<夜沧R,基于國內(nèi)外EBC臨床研究循證證據(jù),整合多學(xué)科專家意見,共同制定本共識,旨在為HR+/HER-2- EBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化精準(zhǔn)分層和臨床管理提供指導(dǎo)和參考,以幫助更廣泛的Ⅱ~Ⅲ期HR+/HER-2- EBC患者降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),改善生活質(zhì)量,最終實(shí)現(xiàn)治愈。與本文有關(guān)的乳腺癌內(nèi)容見附錄1~8。
一
HR+/HER-2- EBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
在臨床實(shí)踐中,即使接受了標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療,部分HR+/HER-2- EBC患者仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療,Ⅱ期HR+/HER-2-乳腺癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為11.92%,10年和20年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為14%~24%和27%~37%;Ⅲ期HR+/HER-2-乳腺癌患者5年復(fù)發(fā)率為28.59%,10年和20年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為30%~41%和46%~57%。在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)日益豐富、治療目標(biāo)不斷提升的背景下,臨床實(shí)踐有必要重新審視HR+/HER-2- EBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),以優(yōu)化治愈策略。
(一)EBC高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)界定的演變
自2005年圣加倫(St. Gallen)國際乳腺癌共識首次提出臨床病理分層后,乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層體系不斷演進(jìn),美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)乳腺癌指南、中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society, CACA-CBCS)和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌(Chinese Society of Clinical Oncology, Breast Cancer, CSCO-BC)診療指南也同步發(fā)展,基于腫瘤大小、組織學(xué)分級、年齡、脈管浸潤等臨床病理特征,結(jié)合分子分型與基因表達(dá)譜的評估,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層不斷朝著精細(xì)化、個(gè)體化發(fā)展,多年來逐步形成了對HR+/HER-2-乳腺癌以N2~3和伴高危因素的N1患者(滿足其一:T≥5 cm,G3,多基因檢測高危,Ki-67≥20%)為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的認(rèn)知基礎(chǔ)。中國真實(shí)世界研究證實(shí),N2~3和伴高危因素的N1 HR+/HER-2-乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于N0及不伴高危因素的N1患者,2年、5年和7年疾病復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)分別高出6.47%、14.59%和27.73%,高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的2倍多(HR=2.38;95% CI:1.82~3.12)。
近年來,隨著新型靶向藥物研究的進(jìn)展,如monarchE以及NATALEE研究等數(shù)據(jù)的相繼發(fā)布,加速了國內(nèi)外對于HR+/HER-2- EBC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的真實(shí)世界研究探索。中國國家癌癥中心發(fā)布HR+/HER-2- EBC患者大樣本復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù),歐美真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)陸續(xù)在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)、歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)(European Society of Medical Oncology, ESMO)、圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)和圣加倫國際乳腺癌大會(huì)等國際會(huì)議上發(fā)布,提示既往普遍認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的N0和N1不伴高危因素的患者,其實(shí)際復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)期。
對于N1患者,無論是否伴其他危險(xiǎn)因素,均具有較高的短期和長期復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究表明,廣泛的N1(所有N1患者,不考慮其他危險(xiǎn)因素)患者5年復(fù)發(fā)率可達(dá)12.8%~15%,7年可達(dá)17.1%~21%。國家癌癥中心的大樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,10年復(fù)發(fā)率近40%。即使不伴高危因素的N1患者(<T3,<G3,Ki-67<20%或多基因檢測非高危)5年浸潤性疾病復(fù)發(fā)率依然高達(dá)13.7%。有學(xué)者對62 923例雌激素受體陽性 EBC患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),T1~2N1患者15年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率達(dá)19%,20年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率達(dá)26%。
對于N0伴高危因素(≥T3、G3、Ki-67≥20%、多基因檢測高危等)的HR+/HER-2- EBC患者,多項(xiàng)真實(shí)世界研究證實(shí)其復(fù)發(fā)率顯著高于N0不伴高危因素的患者,與N1患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似甚至更高。N0伴高危因素的患者2~3年的復(fù)發(fā)率已接近10%,5年總復(fù)發(fā)率達(dá)12.6%~17.4%,而N1患者總復(fù)發(fā)率為12.8%,7年總復(fù)發(fā)率為16.9%~25.7%,而N1總?cè)巳簭?fù)發(fā)率為18.3%,N0不伴高危因素患者復(fù)發(fā)率僅為5.9%(數(shù)據(jù)來自2024 ASCO和2024 ESMO大會(huì)上報(bào)道的美國大樣本真實(shí)世界研究)。對于既往臨床關(guān)注不足的T2N0患者,比利時(shí)單中心研究顯示,T2N0伴高危因素(G3,G2且Ki-67≥20%或多基因檢測高危)患者的復(fù)發(fā)率顯著高于T1~2N1患者,5年復(fù)發(fā)率為15.5%,15年復(fù)發(fā)率可達(dá)42.9%。中國T2N0伴高危因素(G3,G2且Ki-67≥20%或多基因檢測高危)的患者其5年復(fù)發(fā)率與N1患者相似,分別為13.14%和14.2%。對于僅伴單一高危因素的N0患者,亦有多項(xiàng)研究報(bào)道揭示其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。TAILORx研究結(jié)果表明,T1~2N0伴基因高?;颊呒词菇邮軜?biāo)準(zhǔn)化療和內(nèi)分泌治療,5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)9%,12年內(nèi)有19%的患者面臨疾病復(fù)發(fā)。一項(xiàng)單中心回顧性研究揭示了Ki-67≥20%的N0患者5年疾病復(fù)發(fā)率為16%,是Ki-67<10%(8%)和Ki-67 10%~19%(6%)患者的2~3倍。真實(shí)世界前瞻性、多中心PreFace研究結(jié)果顯示,N0伴G3患者的5年復(fù)發(fā)率可達(dá)15%;一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明,N0伴Ki-67>20%、 G3 或 T2~3的EBC患者6年復(fù)發(fā)率分別為13.2%、15.6%和13.6%,均顯著高于N0不伴高危因素的患者(P<0.05)。
中國國家癌癥中心發(fā)布的28 623例中國HR+/HER-2- EBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù),首次揭露2013—2022年近10年來中國EBC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)。中國患者較為年輕(診斷時(shí)中位年齡為49.0歲),且90%患者接受了輔助內(nèi)分泌治療。研究按是否為NATALEE入組人群[N+和N0伴高危因素(≥T3,G3,G2且Ki-67≥20%,因多基因檢測在中國未獲批,故未納入統(tǒng)計(jì))]劃分為高風(fēng)險(xiǎn)組(NATALEE-eligible組)和低風(fēng)險(xiǎn)組(Non-NATALEE組,N0且至少含以下任1項(xiàng):T1,T2及G1,或T2 及G2且Ki-67<20%),研究顯示,高風(fēng)險(xiǎn)組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是低風(fēng)險(xiǎn)組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的3倍(HR=3.03,95% CI:2.73~3.37,P<0.000 1),術(shù)后5年的無浸潤性疾病生存(invasive disease-free survival, iDFS)率僅81.37%;亞組分析顯示,整體N1患者5年iDFS率為85.80%,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是N0不伴高危因素患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的2.3倍(HR=2.30, 95% CI:2.04~2.58,P<0.000 1),即使是T2N0伴高危因素患者,5年、7年和10年的iDFS率也僅為86.86%,79.81%和63.01%,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是N0不伴高危因素患者的2倍多(HR=2.01,95% CI:1.70~2.38,P<0.000 1)。中國HR+/HER-2- EBC患者的真實(shí)世界復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)情況見表1。
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)展逐步改寫既往認(rèn)為的N2~3和伴高危因素的N1患者具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的界定,形成N+患者和伴高危因素的N0患者均有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的新認(rèn)知標(biāo)準(zhǔn)。指南也隨之對具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的界定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新。NCCN指南2024年第5版將符合NATALEE研究入組標(biāo)準(zhǔn)納入風(fēng)險(xiǎn)分層考量,任意淋巴結(jié)陽性狀態(tài)或N0伴下列因素之一:T3、T2同時(shí)G3或G2伴基因高風(fēng)險(xiǎn)/Ki-67≥20%的患者可考慮3年瑞波西利治療。2025版CACA-CBCS指南也將NATALEE研究入組標(biāo)準(zhǔn)納入風(fēng)險(xiǎn)分層考量。2025版CSCO-BC指南對患者的危險(xiǎn)因素分層進(jìn)行合理調(diào)整,重新區(qū)分患者的高、中、低風(fēng)險(xiǎn)。其中,中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者為:N+、T3~4N0、T2N0且伴臨床危險(xiǎn)因素或伴基因高風(fēng)險(xiǎn)的患者。國內(nèi)外指南、共識關(guān)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)界定演進(jìn)歷程見附錄5。
(二)EBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估方法演進(jìn)歷程
隨著更多臨床研究的深入和新技術(shù)的臨床應(yīng)用,HR+/HER-2- EBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估體系正不斷完善。關(guān)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素,目前國內(nèi)外指南和共識復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估體系以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量為核心,綜合腫瘤大小、組織學(xué)分級、Ki-67指數(shù)、年齡及多基因檢測(如21基因、70基因和PAM50等)等多維度評估患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí),一些新興的生物標(biāo)志物[如循環(huán)腫瘤DNA(circluting-tumor DNA, ctDNA)]在HR+/HER-2- EBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估體系中的價(jià)值逐步體現(xiàn)。現(xiàn)有證據(jù)表明,ctDNA陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于ctDNA持續(xù)陰性人群,且ctDNA監(jiān)測微小殘留病灶較影像學(xué)監(jiān)測可以提前8~12個(gè)月發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。隨著更多數(shù)據(jù)的積累,ctDNA有望成為新的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估因素并納入到風(fēng)險(xiǎn)評估體系中。此外,人工智能等新技術(shù)的快速發(fā)展,為乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)預(yù)測提供了新方向?;谌斯ぶ悄艿娘L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型可通過整合臨床病理特征、基因組學(xué)、影像組學(xué)等多模態(tài)數(shù)據(jù),優(yōu)化個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估。
未來,多模態(tài)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)(如基因組、影像組學(xué)、ctDNA等)與人工智能技術(shù)的深度整合,可能會(huì)催生出更多個(gè)體化的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估體系,這必將成為乳腺癌精準(zhǔn)診療的發(fā)展方向。這一趨勢將推動(dòng)乳腺癌診療模式的全面升級,助力降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高患者生存質(zhì)量,并最終實(shí)現(xiàn)治愈目標(biāo)。
二
HR+/HER-2- EBC術(shù)后全身治療
世界衛(wèi)生組織指出,早期發(fā)現(xiàn)并接受規(guī)范治療的乳腺癌患者具有較高的治愈可能性。5年無病生存(disease free survival, DFS)率和總生存率是評估治愈效果的重要指標(biāo)。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累,治療人群的選擇也需相應(yīng)調(diào)整。針對HR+/HER-2- EBC,OlympiA研究表明,攜帶gBRCA1/2突變的高危HR+/HER-2- EBC患者可選擇PARPi輔助治療;monarchE和NATALEE研究表明,部分伴有高危因素的HR+/HER-2- EBC患者可以從CDK4/6i輔助治療中獲益。此外,中國乳腺癌患者的中位診斷年齡為49歲,比西方患者更年輕,且60%在絕經(jīng)前確診。年輕患者通常承擔(dān)著重要的社會(huì)和家庭責(zé)任,治愈后仍有較強(qiáng)的職場需求。因此,對治療目標(biāo)的要求更高,迫切希望提高長期DFS與生活質(zhì)量,實(shí)現(xiàn)治愈。
在根治性手術(shù)治療后,應(yīng)評估全身輔助治療的必要性。術(shù)后全身輔助治療旨在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高生存率。治療決策應(yīng)基于個(gè)體化的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估、腫瘤病理學(xué)的分子分型以及對不同治療方案的預(yù)期反應(yīng)性。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的分子分型、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和既往術(shù)前治療的情況,選擇合適的輔助性化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等,以及是否采用和選擇何種強(qiáng)化治療。
(一)輔助化療
可對HR+/HER-2- EBC患者現(xiàn)有的分期分型體系進(jìn)行補(bǔ)充,以預(yù)測患者生存及治療療效,指導(dǎo)輔助化療決策。多項(xiàng)臨床研究均表明,多基因檢測工具有助于指導(dǎo)輔助化療決策,對于不具備條件或不愿意接受多基因檢測的患者,是否進(jìn)行輔助化療應(yīng)綜合考慮腫瘤的臨床病理學(xué)特征、患者生理?xiàng)l件和基礎(chǔ)疾病、患者的意愿、化療的可能獲益和不良反應(yīng)等進(jìn)行決策(術(shù)后輔助化療決策見附錄6)。
(二)輔助內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌治療是HR+/HER-2- EBC患者的重要治療基礎(chǔ)。初始輔助內(nèi)分泌治療包括他莫昔芬(tamoxifen, TAM)和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors, AI)治療5年,中高?;颊咝柙诖嘶A(chǔ)上延長輔助內(nèi)分泌治療,絕經(jīng)前患者則需加用卵巢功能抑制劑(ovarian function suppression, OFS)。近年來,CDK4/6i的輔助治療探索為HR+/HER-2- EBC治療格局帶來了重大變化。monarchE研究證實(shí),阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著降低高?;颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),其適應(yīng)證局限于≥4枚淋巴結(jié)陽性或1~3枚淋巴結(jié)陽性伴高危因素的患者群體。NATALEE研究進(jìn)一步拓展了CDK4/6i的臨床應(yīng)用范圍,證實(shí)瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可使更廣泛的Ⅱ~Ⅲ期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者獲益,其適用人群包括所有淋巴結(jié)陽性患者以及具有高危臨床病理特征的淋巴結(jié)陰性患者。此外,對于攜帶gBRCA1/2突變的高危HR+/HER-2- EBC患者,PARPi奧拉帕利可作為輔助強(qiáng)化治療的選擇方案。
1.內(nèi)分泌輔助治療:EBC內(nèi)分泌治療的個(gè)體化方案需基于絕經(jīng)狀態(tài)、分子特征及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)綜合制定。對于絕經(jīng)后患者,EBCTCG薈萃分析顯示,AI較TAM顯著降低術(shù)后10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且5年AI治療的生存獲益具有持續(xù)效應(yīng)。ATAC研究10年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí),AI組的DFS率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間均顯著優(yōu)于TAM組(DFS率:68%和62%,P<0.001)。此外,TAM 2~3年之后序貫依西美坦到5年,也是一個(gè)療效確定的治療方案,36個(gè)月的隨訪顯示,iDFS率為91.4% (95% CI:87.7%~95.1%)。對于絕經(jīng)前患者,TAM或AI聯(lián)合OFS是輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。SOFT/TEXT聯(lián)合分析表明,AI聯(lián)合OFS較TAM聯(lián)合OFS顯著改善12年DFS率(80.5%和75.9%,HR=0.79),15年更新結(jié)果顯示出一致獲益,AI聯(lián)合OFS與TAM聯(lián)合OFS的DFS率分別為74.9%和71.3%(HR=0.82;95% CI:0.73~0.92)。薈萃分析證實(shí),對于絕經(jīng)前患者,AI聯(lián)合OFS在所有亞組中均優(yōu)于TAM;對于絕經(jīng)后患者,AI單藥在所有亞組中均優(yōu)于5年TAM。
對于初始內(nèi)分泌治療滿5年且耐受良好的患者,延長治療可進(jìn)一步改善預(yù)后。ATLAS和aTTom研究均表明,TAM治療延長至10年可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低25%~30%,尤其適用于淋巴結(jié)陽性或組織學(xué)分級高的絕經(jīng)前較高風(fēng)險(xiǎn)患者。MA.17R、NSABP?B42和AERAS研究結(jié)果顯示,AI輔助內(nèi)分泌治療滿5年后,繼續(xù)AI治療5年與安慰劑組相比,顯著降低乳腺癌相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
2.內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療:新型靶向治療藥物CDK4/6i和PARPi的應(yīng)用,顯著改善了HR+/HER-2- EBC的治療模式,從單一內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合靶向治療,為患者帶來突破性生存獲益。患者在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用CDK4/6i可以顯著降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。monarchE研究首次證實(shí)阿貝西利對淋巴結(jié)陽性患者的顯著療效,僅適用于≥4枚淋巴結(jié)陽性或1~3枚淋巴結(jié)陽性且腫瘤組織學(xué)分級為3級或腫瘤≥5 cm的HR+/HER-2- EBC患者的治療。而NATALEE研究進(jìn)一步擴(kuò)展CDK4/6i的適用人群,在廣泛的Ⅱ~Ⅲ期患者(ⅡA期N0患者需G3,或G2且Ki-67≥20%,或多基因檢測高危)中探索瑞波西利聯(lián)合AI輔助治療3年的療效與安全性。與monarchE研究不同,NATALEE研究納入所有淋巴結(jié)陽性和淋巴結(jié)陰性伴高危因素患者,2024年更新的4年隨訪數(shù)據(jù)顯示,瑞波西利聯(lián)合AI輔助治療可帶來顯著iDFS獲益,瑞波西利組和對照組之間的iDFS絕對獲益進(jìn)一步擴(kuò)大,絕對獲益達(dá)4.9%(88.5%和83.6%,HR=0.715,P<0.000 1),并且在N0、N+及Ⅱ、Ⅲ期患者亞組中也觀察到一致獲益?;贜ATALEE研究陽性結(jié)果,美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局和我國國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)瑞波西利聯(lián)合AI作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR+/HER-2- Ⅱ~Ⅲ期EBC患者的輔助治療?!禢CCN乳腺癌指南》2024年第5版也隨之更新,首次將瑞波西利正式納入EBC的輔助治療:對于有任何淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但腫瘤大?。? cm,或腫瘤大小2~5 cm且為2級(伴基因高風(fēng)險(xiǎn)或Ki-67≥20%)或3級的患者,可以考慮使用瑞波西利聯(lián)合AI進(jìn)行為期3年的治療(第1類,首選)。2025版CACA-CBCS指南也將NATALEE研究入組標(biāo)準(zhǔn)納入風(fēng)險(xiǎn)分層考量。2025版CSCO-BC指南也隨之更新,對患者的危險(xiǎn)因素分層進(jìn)行了合理調(diào)整,重新明確患者的高、中、低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)將符合NATALEE研究入組標(biāo)準(zhǔn)納入風(fēng)險(xiǎn)分層考量,中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步拓寬;對于N+患者、T3~4N0、T2N0且伴臨床危險(xiǎn)因素或伴基因高風(fēng)險(xiǎn)的中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者,Ⅱ級推薦新增AI聯(lián)合瑞波西利治療。
在HR+/HER-2-乳腺癌患者中,gBRCA1/2基因突變率相對較低,但攜帶gBRCA1/2突變的高危EBC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。OlympiA研究和NATALEE研究等為這類患者提供了PARPi或CDK4/6i強(qiáng)化治療的策略。對于攜帶gBRCA1/2突變的高?;颊撸壳巴扑]使用奧拉帕利進(jìn)行為期1年的輔助強(qiáng)化治療。2024年OlympiA研究結(jié)果更新顯示,接受奧拉帕利治療的HR+患者,其iDFS和無遠(yuǎn)處疾病生存持續(xù)獲益,奧拉帕利組6年iDFS率為77.5%,較安慰劑組提高了9.8%,降低了31.9%的浸潤性疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.681,95% CI:0.437~1.051)?;诖?,奧拉帕利已于2025年1月初在國內(nèi)獲批新適應(yīng)證,用于接受過新輔助或輔助化療的攜帶致病或疑似致病gBRCA突變、HER-2-早期高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌成人患者的輔助治療。當(dāng)下,臨床實(shí)踐中應(yīng)更多地思考如何平衡CDK4/6i和奧拉帕利的使用順序和時(shí)機(jī)。在2025年的St. Gallen專家共識投票中,更多專家傾向于將這兩種藥物序貫使用,以避免聯(lián)合使用可能帶來的不良反應(yīng),從而有效降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對于這類患者的治療,臨床領(lǐng)域仍存在較大的探索空間。
CDK4/6i和PARPi等分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,推動(dòng)了HR+/HER-2- EBC治療的精準(zhǔn)化變革,并顯著改善了不同風(fēng)險(xiǎn)分層患者的治療結(jié)局?;趍onarchE、NATALEE和OlympiA研究等關(guān)鍵性臨床研究的陽性結(jié)果,這些新型靶向藥物已被納入臨床實(shí)踐指南,為HR+/HER-2- EBC的個(gè)體化治療策略提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),推動(dòng)該領(lǐng)域治療模式向更精準(zhǔn)化和獲益最大化的方向發(fā)展。針對HR+/HER-2- EBC患者的具體治療推薦方案詳見表2。
三
HR+/HER-2- EBC患者的隨訪與依從性管理
近年來,乳腺癌診療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展,特別是HR+/HER-2- EBC患者的治療。這類患者主要通過手術(shù)、放療等局部治療以及術(shù)后輔助內(nèi)分泌全身治療進(jìn)行管理,5年DFS率進(jìn)一步提升,逐漸呈現(xiàn)慢病化管理趨勢。在此背景下,長期隨訪與治療依從性管理成為改善預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?!稇?yīng)用與健康管理指南(2022版)》和《ESMO乳腺癌臨床實(shí)踐指南(2024)》等國內(nèi)外指南提出了詳細(xì)的患者隨診隨訪路徑和管理方案,同時(shí)闡述了對乳腺癌不同分子分型的治療策略,指導(dǎo)臨床醫(yī)師為乳腺癌患者提供全方位的健康管理,及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理治療過程中可能出現(xiàn)的問題,以確保患者的生活質(zhì)量,實(shí)現(xiàn)患者長期生存?!斗簛喼捱m應(yīng)性ESMO臨床實(shí)踐指南(2024版)》和NCCN指南(2025年第4版)則進(jìn)一步指導(dǎo)患者隨訪管理,兩部指南均強(qiáng)調(diào)個(gè)性化隨訪策略,重點(diǎn)關(guān)注復(fù)發(fā)監(jiān)測、治療不良反應(yīng)管理、心理社會(huì)支持及健康行為干預(yù),以優(yōu)化乳腺癌幸存者的長期生存質(zhì)量。
(一)隨訪管理
1.基本隨診隨訪建議:目前尚無大型隨機(jī)對照研究以支持可平衡患者需求和成本效益的隨診隨訪方案,臨床多依據(jù)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)制定隨診隨訪頻率。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《中國乳腺癌隨診隨訪與健康管理指南(2022版)》建議的隨診隨訪內(nèi)容和頻率如下,供臨床結(jié)合患者實(shí)際情況個(gè)體化選擇。臨床體檢:最初2年每3~6個(gè)月1次,其后3年每6個(gè)月1次,5年后每年1次;乳腺超聲:每6個(gè)月1次;乳腺X線:每年1次;胸片或胸部CT:每年1次;腹部超聲:每6個(gè)月1次,3年后改為每年1次;存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4枚以上等高危因素的患者,行基線骨掃描檢查,必要時(shí)全身骨掃描每1~2年1次;血常規(guī)、血液生化、乳腺癌標(biāo)志物的檢測可每6個(gè)月1次,3年后每年1次;應(yīng)用TAM的患者建議每年進(jìn)行1次婦科檢查,并結(jié)合其他臨床檢查項(xiàng)目,患者隨診隨訪評估指標(biāo)匯總見附錄7 。
2.加強(qiáng)隨診隨訪建議:雖然多種臨床治療方案有助于降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但當(dāng)患者在隨診隨訪期間出現(xiàn)以下任何一種癥狀和體征時(shí),如新發(fā)腫塊、骨痛、胸痛、持續(xù)性頭痛、呼吸困難或腹部疼痛等,提示可疑復(fù)發(fā),應(yīng)立即就診并進(jìn)行相關(guān)檢查;若懷疑局部復(fù)發(fā),則應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞或組織病理學(xué)檢查(附錄8)。
(二)依從性管理
1.依從性管理的重要性
HR+/HER-2-乳腺癌患者的內(nèi)分泌及靶向治療依從性對長期預(yù)后至關(guān)重要,依從性不佳會(huì)降低治療效果,進(jìn)一步增加疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。目前依從性普遍較低的主要原因是醫(yī)患雙方對治療重要性認(rèn)知不足,導(dǎo)致患者在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)過早停藥。尤其對于接受CDK4/6i治療的患者,堅(jiān)持足療程治療是改善預(yù)后的重要因素,不建議輕易停藥。若患者無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量,可考慮采取減量策略,現(xiàn)有研究表明,阿貝西利和瑞波西利劑量調(diào)整可在不影響療效的前提下改善耐受性。
2.藥物相關(guān)不良反應(yīng)管理和提高治療依從性
藥物相關(guān)不良反應(yīng)也是治療依從性降低的主要原因之一。接受化療、內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者,其雌激素水平大幅下降,導(dǎo)致血脂異常和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。此外,雌激素水平的降低還可能導(dǎo)致骨密度下降,進(jìn)一步加重骨質(zhì)疏松和增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)分泌治療的上述不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量和服藥依從性。因此,建議接受AI或OFS的患者定期評估骨密度,同時(shí)在AI類藥物的選擇上,《乳腺癌隨訪及伴隨疾病全方位管理指南》推薦優(yōu)選對血脂和骨影響較小的甾體類AI藥物。值得注意的是,在聯(lián)合應(yīng)用新型靶向藥物CDK4/6i時(shí),也需要充分了解其藥物特性,做好不良反應(yīng)管理,具體不良反應(yīng)管理見表3。血液學(xué)不良反應(yīng)(中性粒細(xì)胞減少癥和貧血等)是CDK4/6i最常見的不良反應(yīng)。但不同的CDK4/6i不良反應(yīng)譜也存在一定差異,如阿貝西利在早期治療中腹瀉、疲勞、惡心等可感知的不良反應(yīng)更為常見,對患者的生活質(zhì)量有不良影響,而瑞波西利在患者可感知的不良反應(yīng)方面存在優(yōu)勢,因此對于部分患者(如胃腸功能欠佳或?qū)ι钯|(zhì)量重點(diǎn)關(guān)注的患者),建議優(yōu)先選擇瑞波西利。
3.特殊人群管理
(1)老年患者:用于老年人群時(shí),瑞波西利、阿貝西利均無需調(diào)整劑量,建議在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。奧拉帕利同樣無需調(diào)整起始劑量,但針對75歲及以上患者的臨床數(shù)據(jù)有限。
(2)腎功能損傷患者:不同藥物在腎功能損傷人群應(yīng)用原則如下:①瑞波西利:輕度或中度腎損害患者無需調(diào)整劑量。對于重度腎損害患者,推薦的起始劑量為本品200 mg。尚未在重度腎損害乳腺癌患者中研究本品。②阿貝西利:輕度或中度腎功能損傷患者使用阿貝西利無需整劑量。尚無在重度腎功能損傷、終末期腎臟疾病或接受透析的患者中阿貝西利的用藥數(shù)據(jù)。重度腎功能損傷患者應(yīng)慎用阿貝西利,并密切監(jiān)測不良反應(yīng)。③奧拉帕利:輕度腎功能損害的患者可使用奧拉帕利,且無需調(diào)整劑量;對于中度腎功能損害的患者,推薦劑量為200 mg,每日2次;尚無本品用于重度腎功能損害或終末期腎病患者安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),不推薦使用。
(3)肝功能損傷患者:不同藥物在肝功能損傷人群應(yīng)用原則如下:①瑞波西利:輕度肝損害(Child-Pugh A級)患者無需調(diào)整劑量。本品在中度(Child-Pugh B級)和重度肝損害(Child-Pugh C級)患者中的暴露量可能增加,本品推薦起始劑量為400 mg每日1次。②阿貝西利:輕度(Child-Pugh A級)或中度(Child-Pugh B級)肝功能損傷患者使用阿貝西利無需整劑量。在重度(Child-Pugh C級)肝功能損傷患者中,建議降低給藥頻率至每日1次。③奧拉帕利:輕度或中度肝功能損害(Child-Pugh分級 A或 B級)患者無需調(diào)整劑量。尚無本品用于重度肝功能損害(Child-Pugh C級)患者的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),不推薦使用本品。
4.健康相關(guān)生活質(zhì)量對依從性的影響
乳腺癌患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量與用藥依從性密切相關(guān)。WHO將個(gè)人對生活的感知和滿意度以及對其功能健康水平的總體評價(jià)定義為生活質(zhì)量。中國HR+/HER-2- EBC患者具有發(fā)病年齡更低的特征,既往研究發(fā)現(xiàn)對于更年輕的乳腺癌患者,情緒和身體健康與生存期呈正相關(guān),但疾病本身可能顯著影響其生活質(zhì)量,尤其在身體疼痛、社會(huì)功能和心理健康等方面。針對這部分患者的特殊臨床需求,亟需制定兼顧療效與生活質(zhì)量的優(yōu)化治療方案。
應(yīng)鼓勵(lì)患者保持健康的生活方式,包括定期鍛煉、避免超重和盡量減少酒精攝入。同時(shí)關(guān)注患者的心理需求,包括與工作、家庭和性健康相關(guān)的問題??梢越Y(jié)合患者報(bào)告結(jié)局,對患者生活質(zhì)量進(jìn)行綜合評估,為醫(yī)師的診斷治療提供更加全面的參考。在用藥選擇上可以優(yōu)選患者生活質(zhì)量得以維持和改善的藥品。臨床專家針對化療和內(nèi)分泌藥物的經(jīng)驗(yàn)較為豐富,而對于不同CDK4/6i而言,患者在生活質(zhì)量上的表現(xiàn)也存在差異。瑞波西利可維持患者身體功能,在全球健康狀態(tài)上隨時(shí)間推移對患者無顯著影響,獲得ESMO-MCBS的A級評分。
最后,加強(qiáng)患者教育與醫(yī)患溝通也至關(guān)重要,通過可視化工具(圖文手冊、短視頻等)讓患者意識到潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及繼續(xù)治療的必要性,強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持治療可降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。如有條件,可考慮對用藥患者提供可視化用藥方案、建立用藥提醒系統(tǒng)(如手機(jī)App),以減少患者漏服率;同時(shí)為患者提供不良反應(yīng)管理建議,幫助患者選擇合適的用藥策略,提高用藥依從性,從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
乳腺癌患者的全程隨訪和長期管理依賴于腫瘤科、心內(nèi)科、精神科、康復(fù)科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療模式的緊密協(xié)作。術(shù)前可指導(dǎo)合理治療策略的選擇(如新輔助治療的決策)以及手術(shù)方式的確定;術(shù)中需依據(jù)臨床分期、患者身體狀況等因素個(gè)性化選擇手術(shù)方案;術(shù)后則重點(diǎn)在于綜合分子分型(如ER/PR/HER-2狀態(tài)、Ki-67指數(shù))、新輔助治療效果、患者年齡(尤其≥70歲)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、基因檢測結(jié)果、耐受性及特殊病理類型等多重因素,參照相關(guān)指南優(yōu)化輔助治療方案(包括化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療)。
積極推進(jìn)多學(xué)科診療模式可進(jìn)一步優(yōu)化診療模式,提升腫瘤診療水平,幫助患者制定個(gè)體化隨訪和管理計(jì)劃,從而提高HR+/HER-2- EBC患者的依從性,實(shí)現(xiàn)HR+/HER-2-早期患者“治愈疾病”與“改善生活質(zhì)量”的雙重目標(biāo)。
四
總結(jié)
循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了臨床醫(yī)師對于HR+/HER-2- EBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知,同時(shí)也推動(dòng)著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)界定的持續(xù)優(yōu)化。國內(nèi)外指南(如NCCN 2024、CACA-CBCS 2025、CSCO-BC 2025)根據(jù)最新循證證據(jù)結(jié)合基因特征和臨床病理指標(biāo)重新界定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群,將N0伴高危因素(≥T3、G3或T2且G2伴Ki-67≥20%/多基因檢測高危)及更廣泛的N+人群界定為中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者,優(yōu)化輔助強(qiáng)化治療策略,降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外在中國EBC患者的臨床管理中,需特別關(guān)注其發(fā)病年齡較輕、社會(huì)及家庭角色復(fù)雜的特點(diǎn)。因此,治療策略應(yīng)在強(qiáng)化療效的同時(shí),兼顧生活質(zhì)量的維護(hù)——通過優(yōu)化藥物選擇以減少治療相關(guān)不良反應(yīng)、整合多學(xué)科協(xié)作管理、實(shí)施個(gè)體化隨訪,并借助動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評估工具平衡治療強(qiáng)度與患者耐受性。最終,在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與保障生存質(zhì)量的雙重目標(biāo)下,推動(dòng)患者邁向全面治愈。
參考文獻(xiàn)略。
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責(zé)任編輯 | 殷寶俠
審核發(fā)布 | 蘇在明
終審 | 代小秋
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專家組組長
徐兵河(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心)
專家組副組長
張瑾(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤科)
馬飛(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
專家組成員(按姓氏漢語拼音字母排序)
曹旭晨(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤科)
陳益定(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院乳腺外科)
樊英(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
范照青(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌預(yù)防治療中心)
范志民(吉林大學(xué)第一醫(yī)院乳腺外科)
傅佩芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院乳腺外科)
耿翠芝(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心)
郭寶良(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科)
郭曉靜(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理科)
黃建(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科)
黃元夕(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
江一舟(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
金鋒(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺科)
李惠平(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科)
李曼(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)
李南林(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)
李俏(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
李志高(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
厲紅元(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺甲狀腺外科)
劉紅(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤科)
劉?。ǜ=ㄊ∧[瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科)
劉強(qiáng)(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺外科)
劉蜀(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺疾病中心)
劉通(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
劉運(yùn)江(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心)
劉真真(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科)
柳光宇(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
羅婷(四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺疾病中心)
馬飛(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
歐陽取長(湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科)
潘躍銀(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤化療科)
史業(yè)輝(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科)
宋傳貴(福建省腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
孫剛(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院乳腺頭頸外科)
佟仲生(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科)
王海波(青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺腺病診療中心)
王佳玉(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
王靖(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
王坤(廣東省人民醫(yī)院乳腺腫瘤科)
王殊(北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心)
王淑蓮(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科)
王樹森(中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科)
王濤(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部腫瘤內(nèi)科)
王廷(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院甲乳血管外科)
王翔(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
王曉稼(浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)
王昕(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
王永勝(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
王玉(山西省腫瘤醫(yī)院乳腺放療科)
吳新紅(湖北省腫瘤醫(yī)院乳腺中心)
徐兵河(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心)
徐瑩瑩(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科)
楊紅?。ㄕ憬∧[瘤醫(yī)院乳腺外科)
楊謹(jǐn)(西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)
楊碎勝(甘肅省腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
楊文濤(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科)
姚峰(武漢大學(xué)人民醫(yī)院乳腺甲狀腺中心)
姚靜(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心乳腺腫瘤科)
葉松青(福州大學(xué)附屬省立醫(yī)院乳腺外科)
殷詠梅(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科)
尹健(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳房再造科)
應(yīng)建明(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科)
於海軍(武漢大學(xué)中南醫(yī)院乳腺與泌尿腫瘤科)
余科達(dá)(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科)
袁芃(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
曾曉華(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤中心)
張國君(云南省腫瘤醫(yī)院)
張建國(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科)
張劍(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)
張瑾(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤科)
張強(qiáng)(遼寧省腫瘤醫(yī)院腫瘤外科)
張清媛(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)
趙兵(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科)
執(zhí)筆人
王佳玉(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)
文章來源:中華腫瘤雜志
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