2022年，WHO發(fā)布的《全球口腔健康狀況報告》顯示，世界上近一半的人口患有口腔疾病。北京大學口腔醫(yī)院鄧旭亮教授帶領(lǐng)團隊針對口腔領(lǐng)域“補牙反復掉、堵牙難止疼、種牙骨不足”等難題，開展了“口腔硬組織修復材料研發(fā)和臨床關(guān)鍵技術(shù)”相關(guān)研究。

歷時二十余載，項目組在仿生修復領(lǐng)域，取得了“理論創(chuàng)新-技術(shù)突破-產(chǎn)品轉(zhuǎn)化-臨床應用”全鏈條研究成果。項目組在天然牙/頜微觀構(gòu)效機制理論研究中取得了突破性成果，革新了口腔醫(yī)學基礎(chǔ)理論，領(lǐng)跑國際口腔硬組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究；實現(xiàn)了牙/頜微結(jié)構(gòu)仿生和功能適配技術(shù)體系從追蹤模仿到超越引領(lǐng)，對推動我國口腔醫(yī)療科技發(fā)展作出了積極貢獻。項目組研發(fā)的系列牙/頜修復材料產(chǎn)品不僅打破了國外技術(shù)壁壘，實現(xiàn)國產(chǎn)替代，而且搶占了仿生修復技術(shù)領(lǐng)域國際制高點；創(chuàng)新了臨床治療策略，為我國口腔醫(yī)學發(fā)展帶來變革，產(chǎn)生了重大社會經(jīng)濟效益。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術(shù)獎一等獎。

▋發(fā)明雙相仿生自組裝技術(shù)，延長牙齒“服役”時間

◆發(fā)現(xiàn)牙齒超高力學性能的原子界面力-構(gòu)耦合原理。項目組從原子尺度解析牙齒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)納米晶體間存在非晶體間質(zhì)層，解析了晶體/非晶體原子界面力-構(gòu)耦合的牙齒高強高韌機制。低咀嚼應力的傳遞以非晶體散射遲滯為主，晶體阻礙非晶體剪切帶傳播；高咀嚼應力的傳遞以晶體位錯滑移為主，非晶體抑制補償晶體位錯；晶體/非晶體“剛?cè)岵眳f(xié)同提升牙齒力學性能，闡明了牙齒在口腔內(nèi)長期“服役”的微結(jié)構(gòu)力學基礎(chǔ)。

◆發(fā)明仿生牙齒多級結(jié)構(gòu)組裝技術(shù)。針對牙齒修復材料難以同時實現(xiàn)高強、高韌、高剛、高彈的難題，項目組提出了異質(zhì)超結(jié)構(gòu)-復雜界面強韌化策略，創(chuàng)建了仿生牙齒多級結(jié)構(gòu)組裝技術(shù)，設(shè)計出晶體/非晶體微納界面力構(gòu)協(xié)同的納米基元，采用雙相冷凍技術(shù)逐級有序組裝，實現(xiàn)了牙齒高度復雜分級結(jié)構(gòu)的程序化構(gòu)筑，制備出從納觀到介觀再到宏觀多尺度復刻天然牙的人工牙釉質(zhì)，研發(fā)出新一代補牙材料。項目組進一步發(fā)展出新型牙缺損晶體/非晶體原位生長仿生修復策略，恢復組織形態(tài)的同時增強牙齒-修復材料界面結(jié)合與力學適配。

◆發(fā)明高性能牙/頜仿生修復材料產(chǎn)品。項目組基于所發(fā)現(xiàn)的牙齒原子界面力-構(gòu)耦合原理與技術(shù)，發(fā)明了與天然牙齒力學-結(jié)構(gòu)雙重適配的系列牙齒修復產(chǎn)品，實現(xiàn)了國產(chǎn)替代，引領(lǐng)了牙齒缺損修復材料技術(shù)國際前沿。產(chǎn)品作為我國創(chuàng)新口腔修復產(chǎn)品遠銷國外，臨床應用2400余萬例。項目組發(fā)明的牙齒數(shù)字化纖維樁核修復體較傳統(tǒng)修復體牙根折斷率降低17%。

▋發(fā)明“離子遷移阻斷”技術(shù)，有效解決牙齒疼痛問題

◆發(fā)現(xiàn)牙齒疼痛發(fā)生的離子傳導機制。項目組通過原位電化學檢測與離子流場模擬發(fā)現(xiàn)牙本質(zhì)小管具有陽離子整流效應。外界刺激通過影響離子流速、離子擴散系數(shù)、離子濃度梯度等參數(shù)引發(fā)管內(nèi)陽離子的定向移動，其離子流速較經(jīng)典理論認為的液體流速快3萬倍，可瞬時穿透牙本質(zhì)，傳遞刺激信號。項目組進一步闡明了牙齒疼痛發(fā)生的離子傳導機制，外界刺激引發(fā)牙本質(zhì)小管內(nèi)陽離子流高速遷移，高效開放牙髓端電壓門控痛覺離子通道，產(chǎn)生動作電位，引發(fā)疼痛。

◆發(fā)明“陽離子遷移阻斷”牙齒止疼新技術(shù)。項目組通過設(shè)計不同離子篩結(jié)構(gòu)來改變牙本質(zhì)小管內(nèi)電學微環(huán)境，基于電荷相吸/互斥原理實現(xiàn)牙本質(zhì)小管離子傳導率的雙向調(diào)控，改變了冷熱酸甜外界刺激穿透牙本質(zhì)的信號傳導效率。項目組發(fā)現(xiàn)陽離子篩結(jié)構(gòu)可以增加牙本質(zhì)小管內(nèi)正電荷的空間分布密度，高效阻斷陽離子定向遷移，降低牙髓神經(jīng)動作電位。

◆研發(fā)阻斷牙齒疼痛的凝膠產(chǎn)品。項目組將季銨鹽陽離子交聯(lián)于羥乙基纖維素陽離子篩結(jié)構(gòu)上，增加其正電荷空間密度。富含陽離子的特性使其能夠在短時間內(nèi)迅速滲入并吸附在呈現(xiàn)負電勢的牙本質(zhì)小管內(nèi)壁，顯著降低牙本質(zhì)小管內(nèi)陽離子傳導率，阻斷刺激傳遞與疼痛發(fā)生。臨床試驗證實產(chǎn)品可高效止疼、長效維持，止疼時效較傳統(tǒng)方法延長了20倍，從根本上解決了牙齒敏感癥患者的痛苦。

▋提出骨再生技術(shù)，發(fā)展頜骨修復臨床新策略

◆提出物理微環(huán)境仿生重構(gòu)的頜骨缺損修復設(shè)計理念。項目組提出了仿生物理微環(huán)境促進牙槽骨修復理念和“微環(huán)境重構(gòu)”骨再生材料設(shè)計思想，發(fā)現(xiàn)恢復微環(huán)境物理特性是決定骨愈合效果的必要條件，揭示了細胞對頜骨物理微環(huán)境的微納力學感知機制，闡明了以“細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)域識別-整合素激活-細胞骨架重組-力學感受增強”為核心的力學轉(zhuǎn)導過程。項目組從原子層面解釋了細胞識別胞外基質(zhì)微環(huán)境物理特性的根本原理，發(fā)現(xiàn)了黏附分子PHSRN結(jié)構(gòu)域在微納尺度介導細胞識別的關(guān)鍵機制。

◆發(fā)明多場耦合調(diào)控技術(shù)。項目組發(fā)明電學精準仿生和多場耦合動態(tài)調(diào)控技術(shù)，建立動態(tài)可控磁電外場響應骨再生理論體系，形成非侵入式按需激活組織再生的頜骨修復策略。伯明翰大學Paula M.Mendes教授認為該發(fā)明“開啟了誘導多能干細胞的新紀元”。項目組研發(fā)的系列外場響應引導骨再生膜提升牙槽新生骨量40%，明顯縮短種植修復治療周期。

◆研發(fā)系列引導組織再生膜。項目組建立了骨細胞外基質(zhì)多級手性特征調(diào)控組織再生理論，提出了模塊化手性設(shè)計理念與可變構(gòu)手性設(shè)計思想，揭示了材料超微手性結(jié)構(gòu)與細胞黏附分子間的空間結(jié)構(gòu)適配性是手性引導干細胞分化的起始機制。美國國立衛(wèi)生研究院細胞與發(fā)育生物學中心Kenneth M.Yamada教授認為該研發(fā)“為多能干細胞命運分化提供了高效調(diào)控策略”。日本國立材料研究所首席科學家Katsuhiko Ariga教授指出該研發(fā)“開創(chuàng)了一種細胞誘導的前沿策略”。項目組發(fā)明的具有雙面結(jié)構(gòu)與高效誘導成骨功能的系列引導組織再生膜產(chǎn)品，獲第三類醫(yī)療器械注冊證3項，授權(quán)國家發(fā)明專利5項，獲科技部頒發(fā)的“全國顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽”優(yōu)勝項目獎。

▋小結(jié)

項目組圍繞“牙/頜微結(jié)構(gòu)仿生和功能適配”關(guān)鍵科學問題，在理論解析、技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化方面都取得了重大突破，并將繼續(xù)對理想的牙齒/頜骨修復材料進行研發(fā)。今后，項目組將快速推進臨床應用、擴大實驗群體、優(yōu)化產(chǎn)品設(shè)計，努力設(shè)計出便捷的家庭口腔護理產(chǎn)品，造福廣大患者。

（整理：《中華醫(yī)學信息導報》編輯部）