忘東忘西，到底是記性不好，還是阿爾茨海默癥的前兆？為什么它這么難治？除了吃藥，有沒有靠譜方法可以保護大腦？

這期節(jié)目，我請來了美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院神經(jīng)學系的陳栩教授，聊聊這個“腦海中的橡皮擦”到底是怎么回事，我們又該如何面對這場漫長的告別。

陳栩

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院

神經(jīng)學系副教授

文字內(nèi)容摘自本期播客，完整音頻見文末

特別感謝文字整理伙伴：蓓蓓

菠蘿： “老年癡呆”和“阿爾茨海默癥”是一回事兒嗎？

陳栩教授：不是。阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性病變，就是大腦越來越糟糕的一個過程，在臨床上常見于老年人，癥狀是癡呆，所以就有了“老年癡呆癥”這個名字，但不太嚴格，不是所有老年階段得的癡呆癥都是阿爾茨海默癥。

老年階段的癡呆癥比較常見的還包括血管性癡呆、額顳葉癡呆，癥狀和阿爾茨海默癥比較類似，但阿爾茨海默癥還是占比最大的，占所有老年癡呆癥的60%~70%。

菠蘿：所以老年癡呆是一個癥狀的統(tǒng)稱，阿爾茨海默癥是其中的一種。年輕人也有可能出現(xiàn)阿爾茨海默癥嗎？

陳栩教授：是的。阿爾茨海默癥分為兩類：早發(fā)性的阿爾茨海默癥和散發(fā)性的阿爾茨海默癥。中年發(fā)病或者年紀很輕就開始有癥狀的，屬于早發(fā)性的，只占到5%甚至更低。這些人有非常確定的遺傳因素，有明確的基因突變。其余大部分人其實都是散發(fā)性的，65歲以后才發(fā)病。

早發(fā)性的阿爾茨海默癥更嚴重一些，癥狀早且發(fā)展快，一般幾年內(nèi)就達到頂峰，而且基本上百分之百會遺傳給后代，所以也屬于家族性阿爾茨海默癥。

菠蘿：怎么區(qū)別“健忘”和真正的阿爾茨海默癥？

陳栩教授：家里人也經(jīng)常問我，老是忘記東西是不是已經(jīng)開始了？我的奶奶是阿爾茨海默癥去世的，所以我的家人這種恐慌還更大一些。

其實每個人都會有記憶問題，甚至沒睡好覺也對記憶有影響，但跟阿爾茨海默癥的癥狀非常不一樣。

舉個例子，你忘了把鑰匙放哪兒，回頭又想起來了，這一般不是阿爾茨海默癥。真正的阿爾茨海默癥患者可能不但不記得鑰匙放哪兒了，還把它放在牙杯里了，而且總是把它放在牙杯里，甚至連鑰匙是干嘛的都忘了，想不起來要用什么開門。

我們一般忘了什么事，回頭又想起來了，這就不是太大問題。而阿爾茨海默癥患者基本上是想不起來的，忘了就是忘了。而且下個星期比這個星期要嚴重，下個月比這個月要嚴重，是進行性的。我們平時生活中的健忘，可能稍微調(diào)整一下狀態(tài)，睡個好覺就好了，所以不用太擔心。

菠蘿：為什么得了阿爾茨海默癥的人，能想起年輕時候的事情，但忘了這個月的事情？

陳栩教授：阿爾茨海默癥的遺忘是短期記憶失調(diào)，他會忘記剛剛發(fā)生的事情，但長期記憶不會忘。這是病理學決定的，因為受到影響的腦區(qū)是管短期記憶的，也就是海馬體。另外海馬體還管空間記憶，所以患者總是迷路，“找不著家”經(jīng)常是第一個出現(xiàn)的癥狀。

菠蘿：為什么到現(xiàn)在還沒研發(fā)出針對阿爾茨海默癥的藥？以前癌癥也是絕癥，現(xiàn)在已經(jīng)有很多靶向藥、免疫藥，而阿爾茨海默癥藥物好像還沒有特別有效的？

陳栩教授：首先，這個病和癌癥有一個特別大的區(qū)別，就是需要治療的是神經(jīng)細胞。

神經(jīng)細胞跟癌細胞最大的區(qū)別，癌癥細胞是一直在分裂的細胞，而神經(jīng)細胞是最長壽的細胞，你還在小朋友的時候，它就發(fā)育完了，然后就跟著你一輩子，它幾乎沒有再生能力，一直到七老八十還是這波細胞。所以你要做的事情是保留和復(fù)蘇這些老細胞，而不是像癌癥治療一樣殺死正在分裂的新細胞。

另外，腦部的疾病往往不好治，就是因為血腦屏障的存在，藥物進不去。當把藥物提高到能進入腦部的濃度時，在外周已經(jīng)有很不好的影響了，所以這是一個很大的挑戰(zhàn)。

還有一個原因就是它的病程很長，對于癌癥的早篩，可能是早五年、十年發(fā)現(xiàn)。而阿爾茨海默癥的病程是幾十年。等被發(fā)現(xiàn)的時候，基本上已經(jīng)干不了什么，只能緩解癥狀，已經(jīng)沒有辦法阻止它的進展了。

最后一個原因，我覺得也是最重要的，就是它有很多的影響因素，導致我們根本不明白發(fā)病原因。我們研究了這么多年，還是只知道兩個病理學上的指標：β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纏結(jié)，但它們?yōu)槭裁磿е律窠?jīng)細胞的死亡，為什么會沉積在腦子里，我們應(yīng)該從哪個角度去干涉，目前沒有非常統(tǒng)一的共識。所以從這個角度上來講，我們還有很長的路要走。

菠蘿：如果想在還沒出現(xiàn)任何癥狀的時候就發(fā)現(xiàn)，是不是很難？

陳栩教授：我覺得關(guān)鍵還是得有這個風險意識。大家現(xiàn)在意識還是挺強的，但操作起來手段也挺有限的。

首先，我們知道的一些生物標志物，很多時候是在已經(jīng)出現(xiàn)一些病理學上的指標時才會出現(xiàn)。比如腦脊液里的相關(guān)指標能比較直接的反映大腦里面化學物質(zhì)的變化，這可能是最早能抓到的一些信號了，可以提示腦子里蛋白的平衡情況，如果發(fā)現(xiàn)不該有的蛋白增多了，那就是有點問題。

再就是成像學，比如?PET-CT、MRI。但我覺得還是不夠早，如果已經(jīng)看到變化了，就很難再變回去了。所以我們還是希望還要再往前做一些，這就是我們在努力的。我們領(lǐng)域里邊也有很多人專注于找特別早期的生物標記物，看看能不能早幾十年找到那些病人，這應(yīng)該是一個比較有價值的方向。

正是因為病程特別長，藥也特別難做，因為需要的投入太大了。一個藥好不容易上了臨床，結(jié)果經(jīng)過8年10年，也不能說出個所以然來，最后的效果是把病人的認知改變了那么一點點，這到底算有效還是無效呢？所以對于藥廠來說不太值得，這就是為什么做的人少。

菠蘿：現(xiàn)在好像美國、中國都批了幾個藥，對阿爾茨海默癥有一定的效果，能不能給我們介紹一下？

陳栩教授：藥物真的是屈指可數(shù)。簡單說就兩類，一種是改善癥狀的藥，治標不治本。它是一種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)劑，就好比兩個城市之間高速公路不通、網(wǎng)絡(luò)不好，那就多派幾個通訊兵，讓他們多跑跑腿，也讓他們多干幾年，別撤退。

這個通訊兵就是神經(jīng)遞質(zhì)，但這能解決問題嗎？不能。因為兩個城市的路是修不好的，會越來越堵，派再多通訊兵也沒有用。所以針對比較晚期的患者，可以緩解一下癥狀，讓他的情緒比較穩(wěn)定，或者稍微改善一點認知，但非常有限。

另外一類就是現(xiàn)在比較流行的，所謂減緩疾病進展的藥物。大家普遍認為β-淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥的元兇，這也是阿爾茨海默癥診斷的第一條標準，當年的德國醫(yī)生阿爾茲海默，切開去世的病人的腦子，發(fā)現(xiàn)腦子里都是這個東西，像淀粉一樣沉積在神經(jīng)元之間，黏黏糊糊的，但為什么它會把神經(jīng)元殺死？目前還是眾說紛紜。

同時被發(fā)現(xiàn)的還有?Tau蛋白，它在神經(jīng)元里不可溶，染色以后看起來像火焰一樣，一條一條的纖維，形成神經(jīng)纏結(jié)。這兩個東西被定義為阿爾茨海默癥的病理學特征。

這么多年大家都在想趕緊把它們?nèi)サ簦跃桶l(fā)明了這些抗體藥物。簡單說就是想辦法去識別這兩個蛋白，把它們?nèi)サ簟，F(xiàn)在大概有兩三個上市的單抗抗體藥物，這也是一種免疫療法。確實能夠在成像上發(fā)現(xiàn)腦子里的β-淀粉樣斑塊減少了，理論上可以把這個疾病給逆轉(zhuǎn)了。但變好的程度非常有限，所以還有很長的路要走。Tau蛋白是另外一個靶點，正在做，還沒有做出來。

菠蘿：這兩個蛋白到底哪個更關(guān)鍵？

陳栩教授：理論上認為，β-蛋白相當于扳機，Tau蛋白相當于子彈。我研究Tau蛋白，覺得它更下游一點，可能跟病理性的變化和認知上的變化相關(guān)性更直接一些。

現(xiàn)在比較多的綜合療法，就是不同的神經(jīng)遞質(zhì)的抑制劑、拮抗劑和單抗結(jié)合起來的療法。這些藥也會有副作用，比如單抗藥物有一個很大的副作用，就是會腦出血或者腦水腫。因為畢竟是一個抗體進了腦子發(fā)生免疫反應(yīng)，就相當于發(fā)炎一樣，很危險。所以絕對不是神藥，依然有很多的問題。

菠蘿：我之前一直以為阿爾茨海默癥就是健忘。后來才意識到，其實有各種各樣的癥狀，有的人特別的暴躁，會罵人、打人，讓家里人特別難受，這是為什么？

陳栩教授：這是認知上面的不同癥狀。第一個是記憶力下降，涉及到思維能力的改變，包括沒辦法集中注意力。還有行為的改變，有些人性情大變，抑郁、對生活失去興趣、社交退縮。還有情緒波動大、有攻擊性、不信任別人、總是臆想、出去瞎走、半夜起來找東西……這都是因為病癥進行到主管這些情緒、性格的腦區(qū)里邊了。

在診斷的時候，最早還是基于認知、抽象的思考能力。有一個測試是畫鐘測試，就是讓患者畫一個鐘，標上1到12，再畫出某個具體時間的指針未知。這樣一個簡單的測試，就可以看到隨著患者疾病的進展，一開始畫得還像那么回事，再到越來越糟糕，最后就完全是不合乎常理的一個鐘了。

這個測試里面涉及的就是空間和數(shù)字的能力。對于阿爾茨海默癥的患者，簡單數(shù)一圈，對他們來說都是一個挑戰(zhàn)，也沒有辦法把時間和數(shù)字這種抽象的概念具象到一個圖像。所以這是一個很經(jīng)典的測阿爾茨海默癥認知障礙的測試。

還有語言方面的表現(xiàn)。阿爾茨海默癥患者會重復(fù)一句話或者一個問題，因為他語言的中樞壞了。也會出現(xiàn)找不著詞兒的情況，他心里知道，但就是說不出來。記憶，抽象思考，語言的改變，行為和性格的改變，都屬于典型的癥狀。

菠蘿：阿爾茨海默癥也分不同的亞型嗎？

陳栩教授：大的方面分兩種，早發(fā)性和散發(fā)性。早發(fā)性非常確定，基本上就是那三個基因突變了：APP(淀粉樣前體蛋白)、PSEN1和PSEN2，這三個基因里面的各種突變基本上是板上釘釘?shù)脑绨l(fā)性阿爾茨海默癥。散發(fā)性的沒有確定的基因突變。

APOE是遺傳風險因子，有相關(guān)性，但并不是說有就肯定會得，也不是說得的人肯定會有，既不是充分也不是必要條件。那到底需不需要擔心呢？其實這個基因在群體中攜帶的人特別多，占到了25%到33%。大概四個人里面肯定有一個是APOE，如果帶一個拷貝，那就是風險提高2到3倍，如果帶了兩個拷貝，那就提高了10到12倍。聽起來挺高的，但是帶兩個拷貝的人真的很少。

而且APOE分為是2、3、4三種，其中APOE3最常見，APOE4就是不太好的突變，而APOE2是保護性的，就是得阿爾茨海默癥的風險特別低。所以你也有可能是中了基因彩票，得到了那個好的基因。

除了基因，還有年齡、性別因素，年紀越大風險越高，女性的風險比男性高了至少一倍，3分之2的病人都是女性。

為什么呢？首先是因為女性活得更長，更容易得老年病。但同樣的年齡下，女性也比男性更危險。我現(xiàn)在做的一個課題就是研究性激素對這個疾病的影響。

心血管健康、代謝健康也是很重要的影響因素。有很多證據(jù)表明，如果有代謝病如胰島素抵抗，阿爾茨海默癥的風險是提高的。曾經(jīng)阿爾茨海默癥還被稱為3型糖尿病，因為它在細胞層面上有胰島素抵抗的特點——胰島素進來了，糖進不來，而大腦又需要葡萄糖，它就漸漸不好使了。

肥胖也會導致風險提高。另外聽力不好的老人一定要帶助聽器，聽力如果長期損傷，沒有經(jīng)過治療會，提高阿爾茨海默癥的風險和癥狀的嚴重程度。因為耳朵是一個接受信息的器官，當大腦越來越安靜，越少輸入信息，就越容易壞。多動腦，腦子才能夠靈光。包括低教育水平也跟阿爾茨海默癥的風險是有相關(guān)性的。腦子需要被訓練，需要給它一些信息的輸入和調(diào)教，這樣腦子才會健康。

菠蘿：四川人經(jīng)常說多打麻將防老年癡呆有道理嗎？

陳栩教授：我覺得有一定道理。打麻將是一種社交，社交的孤立也是一種風險因素。一些老人得了抑郁癥，兒女長期不管他們，也沒有人跟他交流，就容易發(fā)展這個病。所以出去打打麻將、跳跳廣場舞挺好的，一方面鍛煉身體，提高代謝健康，另一方面這是一種社交。

菠蘿：如果家里有老人得過這個病，尤其是發(fā)病年齡沒有那么老，你會推薦子女去做基因檢測嗎？

陳栩教授：我覺得年輕人檢測的意義不是特別高，除非家里這位老人年紀比較輕的時候就確診了。如果家里老人是65歲往上才得的，測的意義不是特別大。首先APOE大家攜帶的頻率非常高，有也不等于你會得。還有一個原因就是你真測出來有，你能怎么辦呢？醫(yī)生能給出來的建議大家早就知道了，好好吃飯，多鍛煉，多發(fā)展健康的愛好，鍛煉腦子，別喝酒，別吸煙。

菠蘿：有什么東西應(yīng)該多吃點對腦子比較好？

陳栩教授：一個常說的就是低糖飲食，包括生酮飲食。

我們的身體主要是用兩種燃料：糖和脂肪，正常情況下身體燒糖，因為糖是最快的能源。當你不給它糖的時候，只好去燒脂肪，燒脂肪產(chǎn)生出來的代謝產(chǎn)物就叫酮體，所以低碳水高脂肪的飲食模式叫生酮飲食。它是一個很經(jīng)典的治療兒童癲癇的方法，有一個理論是它能夠幫助到離子通道，讓大腦別總是發(fā)信號。大家就這種飲食模式用到阿爾茨海默癥，有一些臨床試驗還是取得了不錯的效果。還有一個理論是說大腦最喜歡吃的是葡萄糖，但它也喜歡吃酮體，不給它葡萄糖的話，大腦是不會宕機的，它可能更開心。有人比喻身體其實是一個油電兩用車，有油的時候燒油，沒油的時候燒電，酮體像電能一樣，是一個更干凈的能源，所以會更適合這些病人。

我現(xiàn)在在實驗室里也希望把它進一步細化，去研究到底是哪一個元素或者什么原理，讓它能夠幫助到這些病人。

菠蘿：你的科研還有什么方向？

陳栩教授：還有一塊是關(guān)于人的晝夜節(jié)律。睡覺其實是一個大腦清除垃圾的過程，垃圾就包括剛才說的β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白。如果這些代謝的廢物清除不掉，長期積累在那兒，就會造成問題。

代謝也是有晝夜節(jié)律性的，包括血糖、激素，都是特別復(fù)雜的系統(tǒng)。晝夜節(jié)律、睡眠障礙是阿爾茨海默癥已知的風險因素。

菠蘿：我有一個好朋友的媽媽就是阿爾茨海默癥，每天半夜12點起來做飯，特別讓家里人抓狂。這好像又會進一步加重她的癥狀，因為睡眠節(jié)律完全紊亂。

陳栩教授：我覺得作為家人，能做就是幫助他們形成一個比較規(guī)律的節(jié)律，該睡的時候睡，該吃的時候吃，不管是主動的還是被動的，至少能夠幫助他不要再惡性循環(huán)。

菠蘿：你見過的最年輕的患者大概多大？

陳栩教授：去年我教了一門關(guān)于阿爾茨海默癥的研究歷史的課，課上請來了一位病人，只有43歲。

這是一位很有覺悟的病人，是來尋求治療方法的。他的爸爸60出頭的時候開始有癥狀，檢測發(fā)現(xiàn)是早發(fā)性阿爾茨海默癥。他是攜帶者，基本上板上釘釘會得，而他的孩子也基本上都攜帶基因突變，所以他很絕望，想要把自己作為一個小白鼠，所以來到了我們中心。

他在課堂上給大家講他每天做什么，在試什么：生酮飲食、間歇性斷食、做最新的β-淀粉樣蛋白抗體的試驗、結(jié)合還沒有上市的抗Tau的抗體療法……

他現(xiàn)在已經(jīng)開始有癥狀了，所以他無法接受他的孩子也是這樣的結(jié)果：“我見過我爸爸是怎樣發(fā)展的，我知道那就是我的明天，我看著我的孩子在想我能做什么，我好像無能為力，非常絕望。”

我推薦大家看一個電影叫《依然愛麗絲》，能夠給大家一點人生啟發(fā)。電影講一個哥倫比亞大學語言學女教授，50歲的時候查出來得了早發(fā)性阿爾茨海默癥。她從一個非常清醒的高智慧女性，慢慢變成一個完全沒有自理能力的病人。整個過程她是清醒的，她知道自己將來面對的是什么。

其中有一些情節(jié)很震撼人，她在自己還清醒的時候給自己錄了一個視頻說：“愛麗絲，你每天讀這行文字，你能夠在數(shù)十下以后把它再重復(fù)出來嗎？”“愛麗絲，你今天要是沒有辦法做到這個任務(wù)，請繼續(xù)看下去，我要你去到床頭拿出那瓶安眠藥。”

但是，當她確實走到那一步的時候，她拿到床頭柜的那瓶藥，卻已經(jīng)忘了要做什么了。從這件事以后，她決定不要走這個路，要享受活在當下的過程。

我覺得這個電影挺現(xiàn)實的，從另外一個角度讓我們看到，病人本身的感受是什么。

你不再是你自己，像靈魂出竅了一樣，這個人已經(jīng)不是當年的這個人了，不管是對病人還是家屬來講都是一個很大的打擊。我奶奶當年是一個叱咤風云的女強人，很愛美，是個醫(yī)生。得了阿爾茨海默癥以后，變成了一個越來越糟糕的小孩，不認得人，說胡話，什么事也不關(guān)注了，也不再打扮。對于家人來講，這就是一個很漫長的告別，她還在那，還能吃下兩碗飯，但靈魂已經(jīng)不在了。

菠蘿：如果真的出現(xiàn)了早期的癥狀，大家應(yīng)該做點什么呢？

陳栩教授：這個就涉及到一些法律上面的問題，財務(wù)問題、提早立遺囑、授權(quán)，把這些東西安排好，還要規(guī)劃好長期照護的支出。我希望大家都盡量晚面對這個問題，將來老人越來越多，至少一半的老人都會多少有這方面的問題，到底誰來負責？經(jīng)費誰來出？在家里還是在養(yǎng)老院？還有人因為遺產(chǎn)糾紛需要老人簽字，那阿爾茨海默癥患者的簽字算不算數(shù)？真的都是很艱難的決策。

菠蘿：你覺得在阿爾茨海默癥上，未來10年20年，最可能出現(xiàn)哪方面的突破？

陳栩教授：從科研的角度，我覺得下一個出來的藥是疫苗。所謂疫苗就是抗體，剛才說的抗β-淀粉樣蛋白，這是第一代，接下去會有很多二代的或者是新的靶點的，至少有五六個。

目前的方向不僅包括清除β蛋白、清除Tau蛋白、兩個一起清除，還有清除更具體的比如磷酸化的Tau蛋白，甲基化的Tau蛋白，希望做得更有目標性。

現(xiàn)在也在不斷挖掘新的靶點，通過遺傳的測序，來發(fā)現(xiàn)人群的不同，了解發(fā)病的機制，如果發(fā)現(xiàn)某個基因確實是對疾病有影響，那它就是一個新靶點，可以人為地讓它增強或者減弱，但轉(zhuǎn)化到藥可能還要更長的時間。

另外一個我覺得有可能馬上轉(zhuǎn)化成藥的是基因療法，把一個小的核酸片段打到體內(nèi)，能夠直接去攻擊基因的表達，這個東西在猴子身上挺有效，現(xiàn)在正在做臨床試驗，可能會跟下一個疫苗一起出來，這個還是非常有希望的。聽說打一針能管好幾個月甚至一年。

其他方面可能就是診斷、篩查更多的靶點，讓更多的人更早的去參與治療。

菠蘿：你有很多的愛好，滑冰很厲害，這是我聽到的唯一一個陪著孩子滑冰，結(jié)果自己滑的非常的厲害。你當時滑冰是怎么開始的？

陳栩教授：當時我女兒五歲，我?guī)セ鶊鐾鎯?，然后給她報了個啟蒙課。我在旁邊站著覺得特別冷，然后我就穿上一雙冰鞋，結(jié)果一滑就入坑了。我就開始報課，沒想到進步特別快，一路請私教，考級，比賽，后來還考到了美國花滑協(xié)會成人最高級，理論上可以去當教練了。

對我來說是一個愛好，我很喜歡滑冰。它對平衡、伸展性、力量都有要求，同時也有很大的創(chuàng)造空間，給你一首曲子，你可以思考怎么去表現(xiàn)它。

對我來說也是一個讓大腦休息的方法。我有家族史，也挺擔心將來會不會得阿爾茨海默癥，這也是一個鍛煉大腦的方式，雖然它是一個運動，但它需要很好的大腦和神經(jīng)的連接。我們經(jīng)常說運動員四肢發(fā)達頭腦簡單，才不是，人家是四肢頭腦都特別發(fā)達才可以。

菠蘿：最后一個問題，你現(xiàn)在人生的目標是什么？

陳栩教授：過好每一天，活在當下。我真的不知道再過十年會怎么樣，我也不知道我研究的這個事情會怎么樣，我也不知道我會身在何處。目前以我的現(xiàn)狀，能夠過好自己的生活，能夠做我想做的工作，能夠幫助到大家，這就是我的目標了。

—聽陳教授聊更多關(guān)于阿爾茨海默癥—

/本期志愿者/

致敬生命！