整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

為幫助MET基因異常等少見靶點(diǎn)NSCLC患者解決在治療過程中的諸多困境，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)患者教育專委會(huì)攜手與癌共舞論壇，特別推出“愈見新生”NSCLC少見靶點(diǎn)系列直播活動(dòng)，旨在為肺癌患者及其家屬搭建起一座獲取精準(zhǔn)、前沿且專業(yè)的醫(yī)學(xué)科普知識(shí)橋梁，助力患者在抗癌之路上做出更科學(xué)、更合理的決策。

近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，MET基因異常作為肺癌的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)，越來越受到臨床關(guān)注。從早期識(shí)別、一線治療選擇，到耐藥后的策略調(diào)整、腦轉(zhuǎn)移的應(yīng)對(duì)、并發(fā)癥的管理，甚至營養(yǎng)支持和生活質(zhì)量優(yōu)化，每一個(gè)環(huán)節(jié)都需要科學(xué)決策、全程護(hù)航。在這篇文章中，小愛提煉了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李峻嶺教授和河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院王軍教授于7月16日在“實(shí)戰(zhàn)錦囊——MET異常肺癌診療百寶箱”直播中的精華內(nèi)容，為大家全方位解析MET異常肺癌的診療關(guān)鍵點(diǎn)。

共性問題科普

問：肺癌患者在早期可能會(huì)出現(xiàn)哪些癥狀？在出現(xiàn)癥狀后建議患者通過哪些診斷方法進(jìn)行檢查？

李峻嶺教授：絕大多數(shù)早期肺癌并無明顯癥狀，因癥狀就診的患者往往已非早期，病情多偏晚。不過，由于肺癌發(fā)病率較高，每年新增病例超百萬，若出現(xiàn)呼吸道相關(guān)癥狀，仍建議及時(shí)就醫(yī)排查。

較為常見的癥狀包括：持續(xù)性咳嗽，尤其是新發(fā)或加重且持續(xù)超過兩周、經(jīng)抗感染治療無緩解的咳嗽，伴痰中帶血或咳血；活動(dòng)后氣短等呼吸道癥狀；不明原因的體重下降、低熱、乏力等全身癥狀。出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，病情大概率已非早期。部分患者還可能出現(xiàn)胸痛，或因腫瘤壓迫喉返神經(jīng)導(dǎo)致聲音嘶啞，以及杵狀指等肺外表現(xiàn)——這可能是早期肺癌的信號(hào)，例如曾有患者因手指無法像往常一樣伸入耳道，經(jīng)呼吸科醫(yī)生建議檢查肺部，發(fā)現(xiàn)早期肺癌并成功手術(shù)。

對(duì)于長期吸煙、有肺癌家族史等高危人群，若出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)盡早就醫(yī)。診斷方面，推薦采用低劑量胸部CT掃描，其輻射劑量僅為常規(guī)CT的1/10至1/20，相當(dāng)于人體一年接受的自然輻射劑量，安全性較高。由于肺是含氣器官，低劑量CT可發(fā)現(xiàn)幾毫米的微小肺結(jié)節(jié)。對(duì)疑似病例，需進(jìn)一步做增強(qiáng)CT以明確淋巴結(jié)情況，或通過PET-CT評(píng)估病變代謝活性、范圍及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)室檢查中，腫瘤標(biāo)志物雖不具特異性，但可結(jié)合動(dòng)態(tài)變化輔助判斷，例如肺部有占位且NSE、ProGRP指標(biāo)顯著升高的重度吸煙男性，需警惕小細(xì)胞癌可能。

確診需依靠病理檢查，這是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，未經(jīng)病理確診則無法進(jìn)行針對(duì)性治療。中央型肺癌可通過支氣管鏡活檢，周圍型肺癌可在CT引導(dǎo)下穿刺，若出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），也可對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行穿刺活檢。診斷時(shí)還需進(jìn)行分期檢查，包括腦核磁、骨掃描等。

特別提醒，高危人群即使無癥狀，也應(yīng)每年進(jìn)行低劑量CT篩查；出現(xiàn)可疑癥狀切勿自行用藥，需盡快就醫(yī)。早期發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療，可顯著提高治愈率，部分極早期患者術(shù)后無需后續(xù)治療，僅需定期隨訪。

問：對(duì)于肺癌患者而言，哪些患者群體建議篩查MET異常？MET異常的患者，在年齡、吸煙史、病理類型等方面是否有一些特異性表現(xiàn)？

王軍教授：MET基因異常在肺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。從年齡來看，MET14跳突患者多為老年人，有數(shù)據(jù)顯示其中位年齡為72歲，普遍在70歲以上。在吸煙史方面，MET14跳突患者與其他類型肺癌患者相比，吸煙比例較低，但也有不同研究認(rèn)為這部分患者吸煙史更普遍，因此在吸煙相關(guān)表現(xiàn)上存在爭議。

病理類型方面，MET14跳突在肺腺癌中的發(fā)生率約為3%，屬于罕見突變靶點(diǎn)；在肺鱗癌中發(fā)生率更低，為1%-2%；而在肺肉瘤樣癌患者群體中，發(fā)生率較高，可達(dá)13%-22%。我今天上午接診的一位50多歲不吸煙女性患者，便是晚期肺肉瘤樣癌，基因檢測發(fā)現(xiàn)有MET14跳躍性突變。她就診時(shí)以反復(fù)發(fā)熱一個(gè)多月為主要癥狀，除右肺上葉有圓形病灶外，未發(fā)現(xiàn)其他可導(dǎo)致發(fā)燒的因素，屬于以少見的癌性發(fā)熱為首要癥狀的病例。

在非小細(xì)胞肺癌中，還存在MET擴(kuò)增的情況。原發(fā)MET擴(kuò)增指未經(jīng)過其他治療，通過基因篩查或免疫組化發(fā)現(xiàn)的初始擴(kuò)增，發(fā)生率為 1%-5%。此外，在接受奧希替尼等常見第三代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的患者中，MET擴(kuò)增比例會(huì)增加到15%-20%。在中國人群中，MET過表達(dá)率為17%-63%，而在肺腺癌中，這一比例高達(dá)65%。

基于上述特征，有共識(shí)推薦：針對(duì)所有晚期非小細(xì)胞肺癌，包括腺癌、鱗癌、肉瘤樣癌，在診斷時(shí)都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行MET14跳突檢測；對(duì)于晚期初治及EGFR-TKI耐藥后的非小細(xì)胞肺癌患者，推薦進(jìn)行MET基因擴(kuò)增及蛋白過表達(dá)檢測，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)MET異常，為后續(xù)精準(zhǔn)治療及靶向藥物篩選提供依據(jù)。

問：針對(duì)不同MET異常類型，患者應(yīng)該如何選擇分子檢測手段？針對(duì)這些不同的手段，怎樣科學(xué)規(guī)劃才能做到避免漏檢？

李峻嶺教授：不同類型的MET異常需對(duì)應(yīng)不同的檢測手段。對(duì)于MET14跳突這一被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)基因改變的類型，主要采用二代測序（NGS）方法檢測，也可使用RT-PCR，其特點(diǎn)是速度較快，但可能遺漏一些罕見靶點(diǎn)。MET擴(kuò)增的檢測，熒光原位雜交（FISH）是金標(biāo)準(zhǔn)，能清晰顯示擴(kuò)增情況。二代測序雖可計(jì)算拷貝數(shù)，但結(jié)果會(huì)受腫瘤異質(zhì)性影響。蛋白過表達(dá)通常采用免疫組化（IHC）檢測，不過需要標(biāo)準(zhǔn)化判讀，還可結(jié)合熒光原位雜交進(jìn)行確認(rèn)。

需要說明的是，目前指南及專家共識(shí)中，MET14跳突被明確為驅(qū)動(dòng)基因，而MET擴(kuò)增、蛋白過表達(dá)也被視為MET異常的類型。為避免漏檢，需采用多維度檢測策略：優(yōu)先使用組織樣本進(jìn)行檢測；若組織樣本獲取困難或不足，可采用血液檢測（即ctDNA），但血液檢測在MET擴(kuò)增方面的檢出率較低；同時(shí)需結(jié)合多技術(shù)聯(lián)合檢測，例如用NGS加PCR驗(yàn)證跳躍突變，用免疫組化加FISH確認(rèn)擴(kuò)增；此外，還需依據(jù)臨床場景進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，針對(duì)初治患者、耐藥患者以及肉瘤樣癌等特殊類型患者，調(diào)整檢測策略，以確保全面覆蓋。

問：針對(duì)MET異常的靶向藥物目前發(fā)展到了幾代？這些不同藥物間的作用機(jī)制和效果有何差異？

王軍教授：MET抑制劑主要分為Ⅰ型（含ⅠA和ⅠB）和Ⅱ型，從研發(fā)代數(shù)而言已發(fā)展至第三代，不同類型藥物在作用機(jī)制和效果上存在差異。

ⅠA類藥物以克唑替尼為代表，它是多激酶抑制劑，并非專門針對(duì)MET，還可作用于ALK、ROS1等靶點(diǎn)，藥物選擇性較低。因此，其對(duì)MET異常的抑制效果并非最佳，且易因MET基因的二次突變產(chǎn)生耐藥；同時(shí)，該藥物入腦率較低，不建議用于合并腦轉(zhuǎn)移的患者。

ⅠB類屬于高選擇性TKI，包括卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等。這類藥物能顯著抑制MET依賴性腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，還可明顯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。與ⅠA類相比，卡馬替尼等IB型藥物療效相對(duì)更高，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制效果較好，是MET14跳突（尤其是合并腦轉(zhuǎn)移）患者的首選藥物，且目前藥物已納入醫(yī)保，可惠及更多患者。

Ⅱ型藥物以卡博替尼為代表，同樣是多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)MET基因二次突變?nèi)杂幸欢ㄒ种谱饔?，在一定程度上可逆轉(zhuǎn)Ⅰ型TKI因突變導(dǎo)致的耐藥，但由于作用靶點(diǎn)多，副作用相對(duì)較多。

總體而言，ⅠB類高選擇性TKI在臨床療效上表現(xiàn)突出，其客觀緩解率（ORR）可達(dá)50%-70%以上。目前針對(duì)MET靶點(diǎn)的藥物，可供患者選擇的種類較多。

問：患者在選擇MET抑制劑時(shí)應(yīng)參考哪些因素？如何科學(xué)選擇？

李峻嶺教授：患者選擇MET抑制劑時(shí)需綜合多方面因素，科學(xué)選擇的核心可歸納為以下幾點(diǎn)：

首先，療效是首要考量。通常優(yōu)先選擇效果更優(yōu)的藥物，對(duì)于確診為MET14跳突的肺癌患者，目前一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是以ⅠB類高選擇性MET抑制劑為主，如卡馬替尼等指南一級(jí)推薦的首選藥物。從療效數(shù)據(jù)來看，卡馬替尼的有效率可達(dá)68%，疾病控制率達(dá)98%，無進(jìn)展生存期可超過一年，整體表現(xiàn)較好。

其次，安全性與耐受性至關(guān)重要。需關(guān)注藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及可控性，若不良反應(yīng)可處理且患者能夠耐受，才更適合長期使用。例如，卡馬替尼的不良反應(yīng)多為1-2級(jí)，外周水腫發(fā)生率較低，胃腸道反應(yīng)可控，且對(duì)肝臟較為友好，即使是重度肝損患者也可使用。

再者，經(jīng)濟(jì)成本與可及性是實(shí)際選擇中不可忽視的因素。目前包括卡馬替尼在內(nèi)的部分藥物已納入醫(yī)保，能顯著降低治療成本，減輕長期用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更適合普通患者選擇。

此外，藥物使用的便捷性也需考慮。不同藥物在服用時(shí)間上有差異，有的需空腹、有的需餐后或隨餐服用，而卡馬替尼等藥物的服用與進(jìn)食無關(guān)聯(lián)，患者可自主選擇，更便于長期堅(jiān)持。

最后，還需結(jié)合患者個(gè)體情況，如高齡患者的身體耐受能力等，綜合調(diào)整選擇策略，以實(shí)現(xiàn)兼顧療效、安全性與生活質(zhì)量的精準(zhǔn)治療。

問：MET擴(kuò)增與METex14跳躍突變的一線治療策略是否存在差異？高拷貝數(shù)或低拷貝數(shù)擴(kuò)增患者如何科學(xué)選擇治療方案？

王軍教授：MET擴(kuò)增與MET14跳躍突變的一線治療策略存在顯著差異。對(duì)于MET14跳躍突變患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療為采用高選擇性MET抑制劑單藥治療。而MET擴(kuò)增患者的治療情況更為復(fù)雜，需結(jié)合具體情況制定方案：

若為高拷貝數(shù)擴(kuò)增（拷貝數(shù)≥5），可選擇MET抑制劑單藥或聯(lián)合化療。有數(shù)據(jù)顯示，單藥有效率約39%-40%，聯(lián)合化療后有效率可提升至50%以上。若為低拷貝數(shù)擴(kuò)增，通常以化療聯(lián)合免疫治療為基礎(chǔ)，有時(shí)也會(huì)聯(lián)合MET抑制劑，但客觀緩解率相對(duì)較低，約35%-40%。

針對(duì)繼發(fā)性擴(kuò)增，常見于EGFR突變患者接受奧希替尼等藥物治療耐藥后。若此時(shí)仍存在EGFR敏感突變位點(diǎn)，且伴有MET擴(kuò)增，標(biāo)準(zhǔn)方案為繼續(xù)使用奧希替尼并聯(lián)合其他藥物，例如聯(lián)合卡馬替尼后，有效率可達(dá)40%-50%，無進(jìn)展生存期能達(dá)到5-7個(gè)月。

總體而言，MET14跳突對(duì)單藥治療較敏感；而MET擴(kuò)增患者因原發(fā)與繼發(fā)因素不同，且結(jié)合拷貝數(shù)高低，往往需要通過聯(lián)合治療提升療效。這需要患者與醫(yī)生詳細(xì)溝通，在目前缺乏特別標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下，結(jié)合患者個(gè)體情況制定個(gè)體化治療方案。

問：針對(duì)靶向治療期間出現(xiàn)腦部緩慢進(jìn)展的患者，局部治療（放療）的介入時(shí)機(jī)如何把握？針對(duì)不同的腦進(jìn)展程度，如何調(diào)整治療方案？

王軍教授：靶向治療期間出現(xiàn)腦部緩慢進(jìn)展的MET異常肺癌患者，治療方案需根據(jù)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展程度進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整：

若患者僅出現(xiàn)1-3個(gè)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，且無明顯癥狀，可繼續(xù)原有靶向治療，但需密切觀察，每2-3個(gè)月通過腦部核磁隨訪。這是因?yàn)椴糠炙幬铮ㄈ缈R替尼）對(duì)顱腦的滲透性較好，臨床研究顯示其對(duì)腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率可達(dá)57%，緩解深度能維持半年，在密切監(jiān)測下延遲放療是可行的。若隨訪中發(fā)現(xiàn)病灶增大超過20% 或出現(xiàn)新病灶，且病灶數(shù)量仍較少（1-3個(gè)），也可考慮立體定向放射治療。

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶較多（4個(gè)及以上）的患者，既往多采用全腦放療，而現(xiàn)在借助精準(zhǔn)放射治療技術(shù)可實(shí)現(xiàn)海馬保護(hù)，使海馬受照劑量降低70%左右（如全腦照射總量30Gy分10次進(jìn)行時(shí)，約70%劑量可規(guī)避），能將對(duì)患者認(rèn)知功能的影響控制在較低水平。

治療方案調(diào)整還需結(jié)合全身情況：若顱外同時(shí)出現(xiàn)新病灶，需同步調(diào)整全身治療方案；若無需更換靶向藥物，放療期間可繼續(xù)使用，患者耐受性通常較好。放療介入時(shí)機(jī)的核心是綜合評(píng)估患者具體情況，包括病灶大小、有無典型臨床癥狀及全身治療效果。同時(shí)，需兼顧放療療效與毒副作用，在發(fā)揮放療作用的同時(shí)，最大限度降低對(duì)正常組織的損傷。

問：患者在進(jìn)行全腦放療時(shí)，如何做好腦部功能保護(hù)？

王軍教授：患者在進(jìn)行全腦放療時(shí)，可從以下方面做好腦部功能保護(hù)：

第一，可考慮使用美金剛輔助治療。美金剛雖主要用于治療阿爾茨海默病，但目前國際上正開展全腦放療聯(lián)合美金剛與不聯(lián)合美金剛的對(duì)比研究，整體數(shù)據(jù)尚未發(fā)表。從以往未進(jìn)入Ⅲ期臨床的研究來看，若患者能耐受美金剛，可嘗試采用該藥物輔助保護(hù)腦部功能。

第二，控制全腦放療劑量并結(jié)合臨床實(shí)際評(píng)估。全腦放療劑量通常不高，多為每次3Gy、共照射10次。由于接受全腦放療的患者多因腦轉(zhuǎn)移已出現(xiàn)明顯臨床癥狀（如頭疼、惡心、嘔吐甚至噴射性嘔吐等），放療后多數(shù)患者的臨床癥狀會(huì)得到改善，而非因放療引發(fā)未來認(rèn)知功能的嚴(yán)重改變。盡管短期內(nèi)（最多評(píng)估至6個(gè)月）患者認(rèn)知功能可能有所下降，但6個(gè)月后，隨著側(cè)支循環(huán)建立，多數(shù)患者的認(rèn)知功能可在一定程度上恢復(fù)。

第三，結(jié)合放療技術(shù)與患者個(gè)體情況調(diào)整方案。對(duì)于病灶數(shù)量在10個(gè)以內(nèi)的患者，若對(duì)全腦放療存在顧慮，可采用立體定向放療針對(duì)轉(zhuǎn)移灶照射，以減少對(duì)正常腦組織的影響。對(duì)于高齡患者，采用全腦放療需更加個(gè)體化，需與患者及家屬詳細(xì)溝通治療的利弊。

此外，選擇具備良好技術(shù)條件的醫(yī)院及專業(yè)團(tuán)隊(duì)也很重要。放射治療對(duì)設(shè)備、醫(yī)生、物理師等團(tuán)隊(duì)水平有較高要求，高水平的放療能在保證療效的同時(shí)，更好地保護(hù)正常組織，降低放射性壞死等副作用風(fēng)險(xiǎn)。盡管放射線無形，但專業(yè)醫(yī)生會(huì)兼顧療效與毒副作用控制，最大限度減少對(duì)腦部功能的影響。

問：很多患者在治療過程中，經(jīng)常會(huì)因?yàn)樗幬镆l(fā)的胃腸道不良反應(yīng)（如惡心、腹瀉）而影響營養(yǎng)攝入，患者們應(yīng)如何針對(duì)性設(shè)計(jì)營養(yǎng)支持方案？

王軍教授：針對(duì)藥物引發(fā)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)的患者，營養(yǎng)支持方案可從飲食調(diào)理、營養(yǎng)補(bǔ)充、并發(fā)癥處理及輔助調(diào)理等方面設(shè)計(jì)：

在飲食調(diào)理上，建議采取少量多餐的方式，選擇低刺激性、清淡的軟食。若出現(xiàn)腹瀉，需避免高纖維素飲食及牛奶，但部分人或因乳糖不耐受可能加重腹瀉，同時(shí)注意維持電解質(zhì)平衡。

營養(yǎng)補(bǔ)充方面，應(yīng)注重優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入，如魚肉、各類肉類等，也可口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑。若因惡心、嘔吐無法進(jìn)食，首先考慮腸內(nèi)營養(yǎng)；若腸內(nèi)營養(yǎng)不可行，則需通過靜脈給予高營養(yǎng)支持。

需特別注意，若惡心、嘔吐持續(xù)超過24小時(shí)，可能引發(fā)電解質(zhì)紊亂（如低鉀血癥、低鈉等），這可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)異常，嚴(yán)重時(shí)甚至引發(fā)心跳驟停，因此需及時(shí)就醫(yī)處理。

此外，日常還可借助中醫(yī)中藥或食療等傳統(tǒng)方式改善胃腸道不適癥狀，輔助提升營養(yǎng)攝入與身體狀態(tài)。

個(gè)性化問題答疑

問：一名80余歲的男性患者，肺部CT提示出現(xiàn)腫瘤，但患者兩年剛進(jìn)行了心臟搭橋手術(shù)，又合并腦梗，所以進(jìn)行穿刺的意愿并不強(qiáng)烈，糾結(jié)于是否進(jìn)行針對(duì)性治療。對(duì)此，您有哪些治療建議？

李峻嶺教授：從人群生存概率來看，80歲以上人群在無疾病影響的情況下，到80歲以上的比例約占整個(gè)人群的16%左右，而到90歲以上的概率則為個(gè)位數(shù)，這意味著高齡本身就伴隨一定的生存時(shí)間限制。同時(shí)，患者存在心臟搭橋、腦梗等基礎(chǔ)疾病，這些伴隨疾病也可能對(duì)其生存產(chǎn)生影響。

但關(guān)鍵在于明確患者及家屬的訴求，如果肺部腫瘤確為肺癌，它必然會(huì)不斷生長，發(fā)展到一定程度可能產(chǎn)生局部壓迫癥狀或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量和壽命。因此，若希望避免老人最終因肺癌離世，首要的還是要進(jìn)行確診。確診之后，可根據(jù)病理類型、分期以及患者的一般狀況，來制定適合的治療方案。所以，至少應(yīng)先為患者明確診斷，這是核心建議。

問：一名68歲MET14跳突男性患者，使用MET抑制劑3個(gè)月后出現(xiàn)三級(jí)下肢水腫，伴白蛋白降至28g/L，被迫停藥。請(qǐng)問，更換MET抑制劑是否可能減輕水腫？如何平衡療效和副作用？

李峻嶺教授：MET抑制劑引發(fā)水腫是較常見的不良反應(yīng)。針對(duì)水腫問題，若停藥后水腫消退，可嘗試減量服用原靶向藥。通常而言，因不良反應(yīng)調(diào)整靶向藥劑量對(duì)療效影響不大，但需以安全為首要考量。

其次，若減量或間斷服用利尿藥后，水腫仍未得到良好緩解，且原藥物療效尚可，可考慮換用同類中水腫不良反應(yīng)相對(duì)較輕的MET抑制劑，如卡馬替尼，這類藥物外周水腫發(fā)生率較低。不過，同類藥物間因療效調(diào)整并不被鼓勵(lì)，因不良反應(yīng)可嘗試進(jìn)行替換。此外，在保證患者臟器功能安全的前提下，也可嘗試中藥利水方劑改善水腫，臨床中部分患者和醫(yī)生反饋此類方法有一定幫助。

總體而言，平衡療效與副作用的核心在于，優(yōu)先保障患者安全與生活質(zhì)量，通過劑量調(diào)整、換藥或輔助治療等方式控制不良反應(yīng)，同時(shí)盡量維持靶向治療的療效，具體方案需結(jié)合患者個(gè)體情況制定。

問：患者為MET擴(kuò)增，使用MET抑制劑后出現(xiàn)二級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥恢復(fù)后復(fù)用再次超標(biāo)。是否需永久停用MET抑制劑？換用肝毒性更低的MET抑制劑能否規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)？

王軍教授：從停藥標(biāo)準(zhǔn)來看，二級(jí)肝功能損傷通常不構(gòu)成停藥指征，三級(jí)及以上才需考慮停藥。MET抑制劑作為小分子靶點(diǎn)抑制劑，半衰期相對(duì)較短，停藥后肝功能多可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)一定程度恢復(fù)。

處理建議上，首先建議患者就診消化內(nèi)科，排查是否存在其他肝臟基礎(chǔ)疾病，明確肝損傷是否由藥物直接引起。若確為藥物相關(guān)且無其他肝臟問題，可在繼續(xù)使用MET抑制劑的同時(shí)聯(lián)用保肝藥物，只要療效明確且肝損傷未進(jìn)展至三級(jí)，可嘗試維持治療。

關(guān)于換藥，不同MET抑制劑的肝毒性存在個(gè)體差異，部分患者對(duì)某類藥物的耐受性可能更好。由于同類藥物間一般不建議因療效調(diào)整，但因不良反應(yīng)（如肝毒性）可考慮換用肝毒性更低的MET抑制劑，這在一定程度上可能降低肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

問：患者為47歲女性，MET擴(kuò)增，MET抑制劑治療10個(gè)月后出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，引發(fā)頭痛，腦脊液檢出相同MET擴(kuò)增。請(qǐng)問，是否有更強(qiáng)入腦的二代MET抑制劑臨床試驗(yàn)？或是否需要聯(lián)合鞘內(nèi)化療？

李峻嶺教授：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因改變的治療藥物，均可能出現(xiàn)耐藥，因其并非細(xì)胞毒類藥物，而是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。耐藥機(jī)制主要分為兩類：一是MET依賴型，即仍依賴原通路；二是非MET依賴型，即轉(zhuǎn)向其他通路。

針對(duì)耐藥的分層應(yīng)對(duì)策略如下：若為MET依賴型耐藥，可更換MET抑制劑（如將Ⅰ型換為Ⅱ型），也可考慮聯(lián)合治療；若存在旁路激活，可聯(lián)合針對(duì)旁路靶點(diǎn)的抑制劑。此外，新型抑制劑在臨床前研究中已展現(xiàn)出克服耐藥的潛力；傳統(tǒng)化療、化療聯(lián)合免疫治療的緩解率可達(dá)30%以上；抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙抗類藥物（如埃萬妥單抗）也在臨床實(shí)踐中探索應(yīng)用，可與化療或靶向藥聯(lián)合嘗試。因此，臨床上建議患者進(jìn)行二次活檢和基因檢測，以制定個(gè)體化治療方案。未來研究方向包括優(yōu)化聯(lián)合策略和開發(fā)新一代靶向藥物，目前則需充分利用現(xiàn)有治療手段。

關(guān)于腦膜轉(zhuǎn)移，這是肺癌發(fā)展至較晚期階段常見的問題。若出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，通常需進(jìn)行腦脊液檢查，并為患者植入Ommaya囊。若腦脊液中檢出MET基因改變，除采用培美曲塞等藥物進(jìn)行鞘內(nèi)注射外，還可聯(lián)合能較好透過血腦屏障的藥物，如埃萬妥單抗，可與化療或靶向藥聯(lián)合使用。

需要注意的是，這些治療均建議在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，因相關(guān)藥物可能引發(fā)輸液反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、血栓形成等不良反應(yīng)，需提前做好預(yù)處理以降低風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊邚闹委熤蝎@益。

問：患者為肺腺癌，EGFR19突變?yōu)橹?，合并ERBB2，無腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移，一線化療兩次后用埃克替尼一年，奧希替尼兩年。此前因肺部進(jìn)展進(jìn)行穿刺，結(jié)果仍是以EGFR19突變?yōu)橹鳎?0％多），新增RET重排和MET擴(kuò)增（GCN:4.0），請(qǐng)問下一步如何治療？

李峻嶺教授：該肺腺癌患者的情況處理起來稍顯棘手。若患者一般情況較好，可優(yōu)先考慮全身化療，如采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑及貝伐珠單抗方案?；熗ǔ＝ㄗh進(jìn)行4個(gè)周期，若患者耐受性極佳，部分醫(yī)生可能延長至6個(gè)周期，但更傾向于4個(gè)周期后停用鉑類藥物，轉(zhuǎn)為維持治療。維持治療階段，若患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等情況，可停用貝伐珠單抗，僅用培美曲塞單藥維持；臨床中也有患者單純使用貝伐單抗維持治療超過5年，多數(shù)患者采用培美曲塞單藥維持可達(dá)到1-2年，其主要不良反應(yīng)為乏力，若病情穩(wěn)定，可延長至每4周給藥一次，以減輕不適。

若患者未來的身體狀況允許，后續(xù)還可考慮聯(lián)合治療方案：一是聯(lián)合MET抑制劑與RET抑制劑；二是直接聯(lián)合多靶點(diǎn)激酶抑制劑（如卡博替尼），但此類藥物目前在國內(nèi)尚未上市，可作為參考選項(xiàng)。

問：患者為MET原發(fā)擴(kuò)增（拷貝數(shù)3.7），采用化療+卡馬替尼，腫瘤明顯縮小，后續(xù)一直服用卡馬替尼（每天兩粒）。請(qǐng)問，是否有必要聯(lián)合化療來延緩靶向藥發(fā)生耐藥？

王軍教授：目前關(guān)于是否需聯(lián)合化療延緩靶向藥耐藥的研究并不多。從現(xiàn)有情況來看，患者處于一線治療階段，且靶向藥物已顯示出明確療效，這種情況下繼續(xù)單用卡馬替尼即可，無需聯(lián)合化療。

結(jié)束語

在直播最后，李峻嶺教授向直播間的患者及患者家屬們表示感謝，并總結(jié)道：抗癌之路確實(shí)很漫長，患者們需要積極與醫(yī)生配合尋求新的治療手段，并最大限度地利用這些治療手段，才能更好地提升自身生活質(zhì)量。

王軍教授總結(jié)道：希望醫(yī)生的日常工作及持續(xù)科普能為患者就診帶來切實(shí)幫助。“健康中國2030”計(jì)劃提出癌癥五年生存率需達(dá)到46.6%，這一目標(biāo)宏大，需要醫(yī)生與患者團(tuán)結(jié)共進(jìn)，既要實(shí)現(xiàn)長期生存，也要保障良好的生活質(zhì)量，讓生命更加精彩。

李峻嶺 教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

出診時(shí)間：

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院：

特需門診 周一全天

特需門診 周二上午

專家簡介：

主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、教授

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 博士生導(dǎo)師

美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)員

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)員

國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員

北京腫瘤防治研究會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分委會(huì) 首任主任委員

2011年被遴選為首批北京健康科普專家

主要從事肺癌的內(nèi)科診療，包括化療、靶向治療及免疫治療。擅長解決臨床具體問題，倡導(dǎo)對(duì)肺癌患者治療中的全方位照護(hù)。

關(guān)注肺癌真實(shí)世界的臨床研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，在該領(lǐng)域以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文70篇，累計(jì)影響因子245。

王軍 教授

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

出診時(shí)間：

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院：

知名專家門診 周一下午

知名專家門診 周三上午

專家簡介：

主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

河北省省管優(yōu)秀專家

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科主任

河北省醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)分會(huì)主委

中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)食管癌學(xué)組組長

中國抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病學(xué)分會(huì)常委

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放射防護(hù)專業(yè)委員會(huì)常委

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤放射治療專家委員會(huì)常委

中國研究型醫(yī)院放射生物與多模態(tài)診療專委會(huì)副主委