當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月6日，英國《金融時(shí)報(bào)》援引知情人士報(bào)道稱，諾華一直在評估對生物技術(shù)公司Avidity Biosciences（NASDAQ:RNA）的收購，并在最近幾周表示有興趣進(jìn)行收購。受此消息影響，Avidity股價(jià)在周三飆升26.14%，每股價(jià)格高達(dá)48.26美元，市值達(dá)到58.17億美元（約合人民幣417億）。

知情人士告訴英國《金融時(shí)報(bào)》，目前討論還處于早期階段，可能不會達(dá)成協(xié)議。不過，知情人士補(bǔ)充說，收購Avidity可能會帶來溢價(jià)。對于諾華來說，這筆潛在交易將是首席執(zhí)行官Vas Narasimhan領(lǐng)導(dǎo)下最大的交易之一。

01.

被收購企業(yè)擁有全球首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的AOC藥物

Avidity成立于2013年，2020年6月在美國納斯達(dá)克上市，在寡核苷酸治療、RNA過程調(diào)節(jié)、抗體工程、偶聯(lián)以及藥物遞送技術(shù)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，是研發(fā)抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）的先驅(qū)。AOC（Antibody-oligonucleotide conjugates），即抗體寡核苷酸偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)與ADC相似，主要由三部分構(gòu)成：具有組織靶向作用的抗體、連接子以及作為有效載荷的小核酸。

不過，與ADC等其他偶聯(lián)藥物相比，AOC利用抗體將寡核苷酸遞送至特定細(xì)胞或組織，可以減少治療所需要的用藥量并解決靶向寡核苷酸遞送問題。與傳統(tǒng)的小核酸療法相比，AOC則具有更好的藥代動力學(xué)特性和更具特異性的生物分布。AOC將成熟的單克隆抗體（mAb）技術(shù)與寡核苷酸療法的精確性和效力相結(jié)合，一個(gè)靶點(diǎn)的抗體（或Fab片段）結(jié)合不同的核酸藥物可以治療不同的疾病，具有多治療領(lǐng)域的廣闊市場潛力。

諾華此次收購Avidity，一方面瞄準(zhǔn)的是后者專有的AOC?平臺。該技術(shù)平臺通過靶向抗體，精準(zhǔn)遞送寡核苷酸至特定組織，突破了傳統(tǒng)RNA療法的遞送瓶頸，在罕見病治療領(lǐng)域有很大應(yīng)用潛力，具體而言：在抗體部分，基于該平臺可設(shè)計(jì)無效應(yīng)功能的單克隆抗體，具有完善的安全性、高特異性和親和力和長半衰期等特點(diǎn)；在linker部分，該平臺使用不可切割鏈接子，可增強(qiáng)管線安全性和耐用性，優(yōu)化寡核苷酸與抗體的比例；在有效載荷部分，該平臺能夠遞送包括siRNA和PMO在內(nèi)的多種核苷酸，具有良好安全性，且能通過特定的寡核苷酸來調(diào)節(jié)特定的疾病過程。

另一方面，諾華瞄準(zhǔn)的還有Avidity的三款罕見病核心產(chǎn)品，分別是適應(yīng)癥為1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（DM1）的AOC藥物Del-Disiran（AOC1001）；用于治療面肩肱肌營養(yǎng)不良?。‵SHD）的AOC藥物Del-Brax（AOC 1020）；以及用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥 （DMD）的AOC藥物Del-Zota（AOC1044）。

其中，Avidity進(jìn)展最快的管線是Del-Disiran，于2021年8月獲得FDA的IND批準(zhǔn)，是首個(gè)進(jìn)入臨床階段的AOC藥物。Del-desiran已獲得FDA的突破性療法認(rèn)定、孤兒藥認(rèn)定和快速通道認(rèn)定，以及EMA的孤兒藥認(rèn)定。Del-desiran也是日本首個(gè)獲得孤兒藥認(rèn)定的DM1在研藥物。今年7月28日，Avidity 宣布，Del-Disiran治療DM1的全球3期臨床試驗(yàn)HARBOR已完成患者入組。作為全球首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的AOC藥物，該管線的關(guān)鍵數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2026年第二季度公布。

其他兩款管線也在今年取得了關(guān)鍵進(jìn)展：今年 6 月，Avidity 宣布 Del-brax 在美國的加速批準(zhǔn)監(jiān)管途徑開放，用于治療 FSHD，并且已經(jīng)啟動該候選管線的全球確證性 3 期 FORWARD?研究；今年7月，Avidity 宣布FDA 已授予 del-zota 突破性療法稱號，用于治療患有外顯子 44 跳躍 （DMD44） 突變患者的杜氏肌營養(yǎng)不良癥。Avidity 計(jì)劃將在今年年底向 FDA 提交del-zota 的 BLA 申請。

02.

AOC風(fēng)口已至，禮來、諾華、羅氏、BMS瘋狂搶灘

根據(jù)全球市場研究機(jī)構(gòu) 360i Research 發(fā)布的報(bào)告顯示，AOC 市場規(guī)模預(yù)計(jì)將以 8.89% 的年均增長率增長，到 2030 年將達(dá)到 52.6 億美元。盡管目前該領(lǐng)域尚未有商業(yè)化產(chǎn)品，但在MNC、Biotech、CDMO等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈各個(gè)板塊，均已有入局者，正逐漸吸引著資本與技術(shù)的雙重聚集。

在MNC領(lǐng)域，除了前文的諾華之外，禮來早在2019年就與Avidity達(dá)成過合作。這項(xiàng)合作利用Avidity的創(chuàng)新技術(shù)平臺，旨在推進(jìn)一系列潛在新藥的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化，該合作覆蓋了廣泛的治療領(lǐng)域，包括免疫學(xué)以及心血管、肝臟和肌肉相關(guān)疾病。

2021年，BMS通過其全資子公司MyoKardia，也與Avidity達(dá)成過合作，該研發(fā)合作聚焦于證明AOCs在心臟組織中的潛在療效，也驗(yàn)證了AOC平臺技術(shù)的廣泛實(shí)用性和在特定疾病領(lǐng)域的治療潛力。2023年，BMS進(jìn)一步加強(qiáng)與Avidity的合作，直接與其簽訂了全球許可和研究合作協(xié)議。這一協(xié)議利用Avidity的平臺技術(shù)，專注于多達(dá)5個(gè)心血管抗體-寡核苷酸偶聯(lián)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。

2024年，羅氏和禮來則分別公布了各自的AOC專利（WO2024017923A1與WO2024036096），表明了MNC們對AOC新興賽道的濃厚興趣和戰(zhàn)略布局。

在CDMO領(lǐng)域，今年6月，三星生物的副總裁 Kevin Sharp 在波士頓舉辦的 BioUSA 展會上接受記者采訪時(shí)表示：“基于在抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的技術(shù)積累，我們將快速布局寡核苷酸偶聯(lián)抗體（AOC）領(lǐng)域，并拓展相關(guān) CDMO 業(yè)務(wù)?！敝档靡惶岬氖?，這是三星生物首次正式將 AOC 列為業(yè)務(wù)領(lǐng)域。此外，Lonza 和藥明生物也已經(jīng)布局了相關(guān)業(yè)務(wù)，前者建立了 AOC 專用生產(chǎn)線，后者則致力于提供從藥物設(shè)計(jì)到生產(chǎn)的一站式服務(wù)。

在藥企領(lǐng)域，除了AOC先驅(qū)Avidity，還有Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics、Tallac Therapeutics等海外企業(yè)，以及迦進(jìn)生物、盛世君聯(lián)、成都先導(dǎo)等國內(nèi)藥企，在積極布局該賽道。其中，Dyne與Avidity布局類似，其核心管線DYNE-101 由靶向 TfR1 抗體與ASO偶聯(lián)而成，適應(yīng)癥為DM1，該公司預(yù)計(jì)將在明年年底向 FDA 提交 BLA。

不難看出，未來兩年，行業(yè)內(nèi)將有多款A(yù)OC管線從研發(fā)走向臨床，逐步完成商業(yè)化閉環(huán)的路徑。AOC管線的爆發(fā)，將為罕見病治療開辟新的路徑。

參考資料：

1.《AOC 賽道風(fēng)至！三星生物/藥明/Lonza強(qiáng)勢入局，首款藥物即將BLA》

2.《MNC 2024新捧主角“AOC”！》

*封面來源：123rf

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