編者按：肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。本世紀(jì)初開始，研究陸續(xù)揭示了表皮生長因子受體（EGFR）在肺癌發(fā)生、發(fā)展及治療中扮演著關(guān)鍵角色，EGFR成為肺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)。另外，針對KRAS G12C、HER2、MET、RET等靶點(diǎn)的靶向療法研發(fā)也在持續(xù)推進(jìn)，助力延長肺癌患者生命。長期以來，藥明康德也一直通過提供“一體化、端到端”的CRDMO賦能服務(wù)，賦能全球合作伙伴的肺癌療法等新藥的開發(fā)，為更多患者點(diǎn)燃生命之光。今天，我們將介紹EGFR靶向療法的研發(fā)歷程以及前沿靶向療法進(jìn)展。

源于諾獎(jiǎng)成果的癌癥“開關(guān)”

談到肺癌治療領(lǐng)域的關(guān)鍵進(jìn)展，就不得不提到兩位諾獎(jiǎng)得主——Rita Levi-Montalcini教授和Stanley Cohen教授。他們在數(shù)十年前的突破性發(fā)現(xiàn)，為現(xiàn)在的肺癌治療奠定了重要生物學(xué)基礎(chǔ)。早在20世紀(jì)四五十年代，Rita發(fā)現(xiàn)當(dāng)將小鼠腫瘤移植到雞胚時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)雞胚神經(jīng)系統(tǒng)。由于這種生長不需要腫瘤與雞胚直接接觸，Rita推測腫瘤釋放了一種神經(jīng)生長促進(jìn)因子。在與Stanley的合作中，他們找到了一種稱作神經(jīng)生長因子（NGF）的有效成分。只需添加NGF這一種分子，就足以誘導(dǎo)神經(jīng)的生長。

這一發(fā)現(xiàn)代表了發(fā)育生物學(xué)中的重要里程碑，也成為癌癥研究的新起點(diǎn)。在后續(xù)研究NGF的過程中，Stanley嘗試給新生小鼠注射了唾液腺提取物，結(jié)果意外觀察到小鼠發(fā)育加速了。在分析了小鼠唾液腺后，Stanley找到了另一種生長因子，他將其命名為表皮生長因子（EGF）。后續(xù)研究表明，EGF能夠刺激多種細(xì)胞的生長，包括成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管細(xì)胞以及內(nèi)分泌細(xì)胞。Rita和Stanley兩人因發(fā)現(xiàn)了生長因子共同獲得1986年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

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在此之后，針對生長因子的研究逐漸增多。作為EGF發(fā)揮作用的先決條件，EGF受體（EGFR）也成為了首要的研究目標(biāo)。靶細(xì)胞表面的EGFR捕捉到信號(hào)分子后，會(huì)引起EGFR上特定結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化并激活細(xì)胞內(nèi)部的下游信號(hào)通路。EGFR就像細(xì)胞表面的一個(gè)開關(guān)，在激活后可引發(fā)多種細(xì)胞反應(yīng)，包括增殖、分化、遷移和存活。

然而在一些癌癥患者體內(nèi)，這個(gè)“開關(guān)”出現(xiàn)了問題，他們的EGFR發(fā)生了突變。即使沒有EGF信號(hào)，整個(gè)信號(hào)通路也會(huì)一直激活，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)分裂并最終形成腫瘤。這種異常信號(hào)傳導(dǎo)是幾種癌癥類型的標(biāo)志，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、 結(jié)直腸癌和乳腺癌。這些發(fā)現(xiàn)也為后續(xù)的癌癥療法研發(fā)奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

命運(yùn)的轉(zhuǎn)變

2004年，一系列突破性研究極大地改變了人們對NSCLC治療的認(rèn)知?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》的一篇論文探索了EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib）在NSCLC中的特殊治療作用。研究分析了能對該療法產(chǎn)生響應(yīng)的NSCLC患者群體，結(jié)果顯示在9例敏感患者中，有8人存在EGFR酪氨酸激酶域突變。對多種癌癥類型的組織分析表明，這些突變主要出現(xiàn)在外顯子19或21上，并且是肺癌所特有的?；谶@些結(jié)果，研究者開創(chuàng)性地指出，EGFR的特定突變是吉非替尼療效的關(guān)鍵預(yù)測標(biāo)志，對NSCLC患者進(jìn)行EGFR突變篩查，可精準(zhǔn)識(shí)別可能受益于吉非替尼的群體。

同年，《科學(xué)》雜志一項(xiàng)研究揭示了EGFR突變在不同地區(qū)的出現(xiàn)頻率差異，解釋了亞洲患者更容易從吉非替尼中受益的原因。另外，《美國科學(xué)院院刊》的一篇論文專門根據(jù)抽煙習(xí)慣對患者進(jìn)行了分類，確認(rèn)了在非吸煙者中EGFR突變極具標(biāo)志性。這些研究結(jié)果，讓EGFR突變型NSCLC成為了精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究的一大焦點(diǎn)，EGFR靶向治療也成為臨床上的一類重要指導(dǎo)，肺癌治療進(jìn)入“分子分型”新時(shí)代。

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對于在2006年被診斷為肺癌4期，腦部和淋巴結(jié)均出現(xiàn)了癌轉(zhuǎn)移的Diana Lindsay來說，上述研究成為了改變命運(yùn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。由于EGFR突變在Diana這樣的非吸煙肺癌患者中尤為普遍，因此EGFR抑制劑成為了干預(yù)肺癌進(jìn)展的一種新手段。這些抑制劑阻斷了與細(xì)胞生長和分裂相關(guān)的EGFR蛋白的活性。對一些患者來說，它把肺癌變成了一種可以通過藥物控制多年的疾病。

在很長一段時(shí)間里，Diana都在連續(xù)使用吉非替尼。隨著后續(xù)藥物版本更新，Diana也將藥物替換成了第三代EGFR抑制劑。相較于之前的版本，新一代抑制劑能針對新發(fā)現(xiàn)的EGFR突變，例如T790M突變，降低耐藥性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

最初確診的時(shí)候，醫(yī)生告訴Diana，她的生存期或許不會(huì)超過一年。但在后續(xù)近20年的回訪和追蹤中，Diana仍然存活并保持了較好的生活質(zhì)量，僅會(huì)因藥物副作用偶爾出現(xiàn)腹瀉。

更多靶向策略拯救肺癌患者

目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了7款靶向EGFR的NSCLC療法，可用于針對多樣的EGFR突變并降低治療耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。

與此同時(shí)，一些針對全新靶點(diǎn)的療法也正在接力挽救更多肺癌患者。在過去，KRAS一直被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點(diǎn)，但2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)KRAS靶向療法Sotorasib用于治療NSCLC患者。Sotorasib能靶向KRAS G12C 突變，該突變在 35% 至 40% 的NSCLC患者中存在。

如今，研究人員的目光已從G12C擴(kuò)展到其他KRAS突變。KRAS G12D是人類癌癥中最常見的KRAS突變，已成為拓展KRAS靶向治療的熱門研究方向。在2025年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，研究人員介紹了一種KRAS G12D 抑制劑，能夠靶向KRAS的活性構(gòu)象發(fā)揮作用。在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，研究者評(píng)估了該抑制劑對 KRAS G12D 突變實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。分析納入了18例NSCLC患者，截至公開數(shù)據(jù)時(shí)間，這些患者的客觀緩解率為61%，疾病控制率達(dá)到89%。

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一些針對其他癌癥的靶向療法或許也能為肺癌帶來新希望，其中HER2是一個(gè)較為突出的例子。自上世紀(jì)以來， FDA就已批準(zhǔn)HER2抑制劑用于治療乳腺癌。直到2022年，針對HER2突變肺癌的有效靶向療法獲得FDA批準(zhǔn)。相關(guān)領(lǐng)域研究者也在測試更多全新的HER2抑制劑。一項(xiàng)1期臨床研究結(jié)果顯示，新型HER2抑制劑在治療具有HER2突變的NSCLC患者后，有71%出現(xiàn)了客觀緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到14.1個(gè)月。

此外，還有研究揭示出肺癌中的一些其他潛在干預(yù)靶點(diǎn)。例如，NSCLC患者可能出現(xiàn)酪氨酸激酶受體MET的外顯子14突變，或者RET融合基因突變。針對這些特殊靶點(diǎn)，也已經(jīng)有一些靶向抑制劑應(yīng)用于NSCLC的治療。NSCLC領(lǐng)域目前還有900多款在研新藥正處于不同的臨床研究階段，涵蓋的靶點(diǎn)多達(dá)幾十種，有望造福更多罹患不同突變的病患。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力肺癌療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。例如針對肺癌腦轉(zhuǎn)移，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)已建立多種動(dòng)物模型，包括基于頸內(nèi)動(dòng)脈注射的模型，可更真實(shí)地模擬腫瘤細(xì)胞穿越血腦屏障的生物學(xué)過程，為藥物腦部療效評(píng)價(jià)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

肺癌靶向治療的發(fā)展，見證了科學(xué)從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的巨大潛力。隨著更多創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，肺癌患者將有望獲得更多個(gè)性化治療方案。日益豐富的治療選擇也為克服耐藥性、提高生存質(zhì)量帶來了希望，讓肺癌治療迎來全新格局。

參考資料：

[1] Discovery of EGFR mutations dramatically changed lung cancer treatment. Retrieved August 8, 2025 from https://cancerletter.com/cancer-history-project/20240531_1/

[2] 20 years since Fred Hutch president helped make EGFR discovery, woman with stage 4 lung cancer is thriving. Retrieved August 8, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2024/08/20-years-since-fred-hutch-president-helped-make-egfr-discovery.html

[3] Old, New, Borrowed, and Blue: Clinical Trial Results Highlight Therapeutic Approaches for Non-small Cell Lung Cancer Retrieved August 8, 2025 from https://www.aacr.org/blog/2025/05/16/old-new-borrowed-and-blue-clinical-trial-results-highlight-therapeutic-approaches-for-non-small-cell-lung-cancer/

[4] EGFR Inhibitors Extend Their Reach in Lung Cancer. Retrieved August 8, 2025 from https://www.aacr.org/blog/2024/11/07/egfr-inhibitors-extend-their-reach-in-lung-cancer/

[5] Lung cancer. Retrieved August 8, 2025 from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/lung-cancer

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