撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

常染色體隱性遺傳性耳聾 9 型（DFNB9）由OTOF基因突變引起，其特征為先天性或語(yǔ)前重度至極重度雙側(cè)聽(tīng)力損失，占遺傳性耳聾的 2%-8%。

2024 年 1 月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)團(tuán)隊(duì)等在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表臨床研究論文，在因 OTOF 雙等位基因突變而聽(tīng)力嚴(yán)重障礙的患兒中進(jìn)行了 AAV 介導(dǎo)的單耳基因治療，結(jié)果顯示，該基因療法具有良好的安全性和有效性，接受治療的患兒獲得了穩(wěn)健的聽(tīng)力恢復(fù)和語(yǔ)言感知能力的改善。2024 年 6 月，舒易來(lái)團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine期刊發(fā)表臨床研究論文，進(jìn)行了雙耳基因治療，再次證實(shí)了該基因療法良好的安全性和有效性。

DFNB9 患者的聽(tīng)力恢復(fù)涉及多方面的生理機(jī)制，包括內(nèi)耳毛細(xì)胞突觸小泡釋放的恢復(fù)以及中樞聽(tīng)覺(jué)通路的神經(jīng)可塑性重組。進(jìn)一步了解治療后的聽(tīng)覺(jué)恢復(fù)過(guò)程對(duì)于優(yōu)化臨床評(píng)估至關(guān)重要。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授團(tuán)隊(duì)在 Cell Press 旗下醫(yī)學(xué)旗艦刊Med上發(fā)表了題為：Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9 的臨床研究論文【3】。該論文還被選為本期封面論文。

該研究通過(guò)對(duì) DFNB9 耳聾患者在接受 AAV 基因治療后的各項(xiàng)聽(tīng)力學(xué)檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，揭示了基因治療后患者聽(tīng)力學(xué)特征的動(dòng)態(tài)變化，為科學(xué)評(píng)估基因治療后的聽(tīng)力恢復(fù)效果及優(yōu)化治療策略，提供了重要科學(xué)依據(jù)。

該研究展示了接受基因治療的 DFNB9 患者的縱向聽(tīng)力學(xué)數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)了聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）和聽(tīng)性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（ASSR）是評(píng)估聽(tīng)力恢復(fù)的可靠客觀工具。所有參與者在 13 周內(nèi)均表現(xiàn)出明顯的 ABR V 波，到第 52 周時(shí)，部分患者出現(xiàn)了 I 波和 III 波，這表明聽(tīng)覺(jué)通路出現(xiàn)了積極的變化。在封面插圖中，遠(yuǎn)處的月亮勾勒出患者耳朵的輪廓。海浪中的基因圖案象征著基因療法的注入。三個(gè)上升的波浪——分別代表 ABR、PTA 和 ASSR 的協(xié)同移動(dòng)，反映了聽(tīng)力學(xué)評(píng)估之間的相關(guān)性。三只海鷗穿過(guò)最上面的波浪，代表 ABR 的 I 波、III 波和 V 波，作為聽(tīng)覺(jué)功能恢復(fù)的標(biāo)志。整體圖像傳達(dá)了從基因干預(yù)到聽(tīng)力恢復(fù)的進(jìn)程。

10 名患者中，包括此前報(bào)道的 5 名接受單耳基因治療和 5 名接受雙耳基因治療患者。主要評(píng)估的聽(tīng)力學(xué)方法包括聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）、多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）、純音測(cè)聽(tīng)（PTA），以及耳聲發(fā)射（DPOAE）。

基因療法對(duì)常染色體隱性遺傳性耳聾 9 型（DFNB9）患者展現(xiàn)出廣闊前景，相關(guān)臨床試驗(yàn)（ChiCTR2200063181）正在進(jìn)行中。深入研究治療后聽(tīng)力學(xué)特征的變化，對(duì)優(yōu)化患者聽(tīng)力恢復(fù)的監(jiān)測(cè)和評(píng)估至關(guān)重要。

為了進(jìn)一步了解患者基因治療后聽(tīng)力學(xué)特征變化并優(yōu)化康復(fù)評(píng)估策略，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)首批參與臨床研究的 10 名 DFNB9 患者（5 名接受單耳基因治療，5 名接受雙耳基因治療）在不同時(shí)間點(diǎn)的聽(tīng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析，包括：聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）、聽(tīng)性穩(wěn)態(tài)誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）和純音測(cè)聽(tīng)（PTA）測(cè)試。

結(jié)果顯示：

• ABR 特征變化：治療后 13 周，所有受試者均觀察到清晰的 ABR V 波；至52周時(shí)，部分受試者可見(jiàn)明確的 ABR 波 I 和 波 III。85 分貝聲強(qiáng)下，1 kHz 刺激的 ABR V 波潛伏期從 4 周的 9.220 毫秒顯著縮短至 52 周的 8.190 毫秒，且 V 波振幅呈上升趨勢(shì)。

• 閾值相關(guān)性：0.5–4 kHz 頻率范圍內(nèi)，PTA、ABR 及 ASSR 閾值之間存在顯著相關(guān)性。

• DPOAE 變化：治療后 26 周，DPOAE 信號(hào)信噪比與治療前無(wú)顯著差異，且治療前 SNR 與治療后 ABR 閾值無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

該研究的亮點(diǎn)：

• DFNB9 患者在接受基因治療后，ABR 波出現(xiàn)顯著改善；

• 在 0.5-4 kHz 范圍內(nèi)，PTA、ABR 和 ASSR 之間存在正相關(guān)關(guān)系；

• 研究結(jié)果加深了對(duì)與基因療法對(duì)聽(tīng)覺(jué)通路影響的理解。

這項(xiàng)研究表明，PTA 是評(píng)估 DFNB9 患者在基因治療后聽(tīng)力恢復(fù)的主觀工具，而 ABR 和 ASSR 是評(píng)估 DFNB9 患者在基因治療后聽(tīng)力恢復(fù)的客觀工具，三者結(jié)合可以有效進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)評(píng)估。ABR 揭示了基因治療后聽(tīng)覺(jué)通路隨時(shí)間變化的積極趨勢(shì)，增強(qiáng)了我們對(duì)基因治療促進(jìn)聽(tīng)覺(jué)通路恢復(fù)的理解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00123-0