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全球首個EGFR/MET雙特異性抗體埃萬妥單抗實現(xiàn)了EGFR突變晚期NSCLC全譜系覆蓋，三重機制重塑肺癌治療格局。

隨著埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于EGFR經典突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療，我國肺癌靶向治療領域迎來里程碑式突破。埃萬妥單抗憑借其獨特的雙抗作用機制，實現(xiàn)了對EGFR突變晚期NSCLC從經典到罕見非經典突變的全譜系覆蓋。值此契機，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀江蘇省腫瘤醫(yī)院沈波教授與上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院項軼教授深度解析埃萬妥單抗的創(chuàng)新機制及其對臨床實踐的變革性影響，以啟迪臨床實踐。

III期MARIPOSA研究驗證了EGFR-MET雙特異性抗體埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在EGFR經典突變（Ex19del或L858R）晚期NSCLC一線治療中的優(yōu)異療效。能否請您解讀一下這項研究的關鍵數(shù)據(jù)及其對這一治療領域的影響？

沈波教授

MARIPOSA研究關鍵數(shù)據(jù)證實，對于攜帶EGFR經典突變（Ex19del/L858R）的晚期NSCLC患者，一線治療采用埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼相較于奧希替尼單藥治療，可顯著延長無進展生存期（PFS）（HR=0.70，P<0.001） [1]。尤其在亞洲人群中，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的中位PFS長達27.5個月[2]。此外，聯(lián)合治療組患者的緩解持續(xù)時間（DoR）也顯著延長（25.8個月 vs. 16.8個月），且包括腦轉移、肝轉移及TP53共突變患者在內的預設亞組均顯示出一致的獲益趨勢[3]。

最終總生存期（OS）分析結果進一步確立了聯(lián)合方案的顯著生存優(yōu)勢。中位隨訪37.8個月時，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的中位OS已超過4年，較奧希替尼組預計延長超過12個月，患者死亡風險顯著降低25%（HR=0.75）。聯(lián)合組的3年OS率高達60%，顯著優(yōu)于奧希替尼組的51%（HR=0.75，P<0.005）。值得注意的是，亞洲亞組的OS獲益趨勢與總體人群一致，聯(lián)合方案相較奧希替尼同樣顯著降低25%的死亡風險（HR=0.75）[4]。

中樞神經系統(tǒng)（CNS）是肺癌最常見的遠處轉移部位，約20%-56%的NSCLC患者在病程中會發(fā)生腦轉移[5]，而傳統(tǒng)治療手段對腦轉移的控制效果有限。MARIPOSA研究顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在CNS轉移控制方面展現(xiàn)顯著優(yōu)勢，其3年顱內無進展生存率（icPFS率）是奧希替尼組的2倍以上（38% vs. 18%），3年顱內緩解持續(xù)時間率（icDoR率）亦具壓倒性優(yōu)勢（51% vs. 0%）[6]。值得注意的是，在基線合并腦轉移的預設亞組中，聯(lián)合方案的OS獲益較總體人群更為顯著，患者死亡風險相較奧希替尼組降低33%（HR=0.67）[4]，凸顯了該方案在控制中樞神經系統(tǒng)轉移方面的卓越療效。

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼通過三重作用機制協(xié)同延緩耐藥進程，有效減少了獲得性耐藥的發(fā)生譜系及其復雜性。研究數(shù)據(jù)同時顯示，聯(lián)合組患者的中位治療持續(xù)時間更長（27.0個月 vs. 22.4個月），且74%的患者后續(xù)成功接受了二線治療[4]，為患者的全程疾病管理提供了重要契機。

基于MARIPOSA研究的突破性成果，NMPA已正式批準埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼用于治療攜帶EGFR 19號外顯子缺失（Ex19del）或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。作為在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中同時取得PFS和OS雙重獲益的治療方案，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼不僅為患者提供了新的治療選擇，尤其為伴有高危因素的患者帶來更優(yōu)生存獲益，標志著中國EGFR突變晚期NSCLC治療領域正式邁入雙抗治療時代！

埃萬妥單抗除EGFR經典突變（Ex19del或L858R）外，還廣泛布局于EGFR ex20ins、非經典突變（包括G719X、L861Q、S768I）NSCLC，如PAPILLON研究、CHRYSALIS-2研究等均取得突破性成果，據(jù)此能否請您談談您如何看待埃萬妥單抗對EGFR突變晚期NSCLC治療領域的影響？

項軼教授

埃萬妥單抗及其聯(lián)合方案在 EGFR突變晚期NSCLC治療領域展現(xiàn)出全面且深遠的影響，其突破性成果顯著改變了多種臨床場景的治療格局。針對EGFR經典突變（Ex19del和L858R），III期MARIPOSA研究證實，埃萬妥單抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI藥物蘭澤替尼作為一線治療方案，相比單藥TKI或聯(lián)合化療，展現(xiàn)出優(yōu)越的療效，為這類患者提供了重要的新治療選擇。

此外，III期MARIPOSA-2研究在既往接受過一線奧希替尼治療后進展的EGFR經典突變患者中也取得了重大突破。該研究表明，埃萬妥單抗聯(lián)合化療相比單純化療，顯著延長了耐藥患者的中位PFS[7]，特別是亞洲亞組研究者評估的PFS達到10.3個月（vs4.2個月），這是目前該耐藥后線治療領域報道的最優(yōu)的亞洲PFS數(shù)據(jù)，且客觀緩解率（ORR）高達66%[8]。這一優(yōu)異結果直接促使NMPA批準了埃萬妥單抗聯(lián)合卡鉑及培美曲塞用于治療攜帶EGFR經典突變且在EGFR-TKI治療期間或之后進展的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者。

除EGFR經典突變（Ex19del或L858R）晚期NSCLC治療領域外，埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案在EGFR非經典突變晚期NSCLC的治療中也取得了突破性進展。

在長期缺乏有效靶向治療的EGFR ex20ins突變領域中，III期PAPILLON研究顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合化療一線治療可顯著延長患者中位PFS，且在包括亞洲亞組在內的所有預設亞組中觀察到一致的顯著獲益[9]。特別在亞洲患者中，聯(lián)合組中位PFS達14.1個月，較化療組的6.7個月延長超一倍（HR=0.31）[10]。基于此，該方案成為中國首個獲批用于EGFR ex20ins突變晚期NSCLC一線治療的靶向療法，具有“破冰”意義。

針對EGFR G719X、L861Q、S768I等罕見非經典突變，I期CHRYSALIS-2研究隊列C結果顯示[11]，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在此類患者中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，ORR達52%，在初治亞組中ORR更達57%，中位PFS達19.5個月。真實世界研究通過傾向評分加權分析進一步驗證了聯(lián)合方案的優(yōu)勢[12]，顯示聯(lián)合方案相比EGFR-TKI單藥中位至治療停止時間（TTD）顯著延長（14個月 vs 3.7個月），24個月TTD率（41% vs 10%）和24個月OS率（77% vs 47%）均大幅提升。這為這類患者群體提供了強有力的治療新選擇。

綜上所述，埃萬妥單抗聯(lián)合方案通過一系列高質量臨床研究，不僅為EGFR經典敏感突變患者提供了一線及耐藥后線的高效新選擇，更在既往缺乏有效靶向治療的EGFR ex20ins及其他非經典罕見突變患者中取得了開創(chuàng)性進展，實現(xiàn)了對EGFR突變NSCLC近乎全譜系廣泛覆蓋。它為中國龐大的EGFR突變晚期NSCLC患者群體提供了一種貫穿一線、后線乃至特定罕見突變人群的高效、全程的治療策略，對該領域的治療格局產生了巨大且深遠的積極影響。

埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案在多項研究中均具有優(yōu)異表現(xiàn)，能否請您簡要談談埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案相關作用機制有哪些？

項軼教授

埃萬妥單抗作為一種獨特的雙特異性抗體類藥物，靶向 EGFR和MET的胞外結構域，其聯(lián)合治療方案展現(xiàn)出優(yōu)異臨床療效的核心機制在于其多重、協(xié)同的作用方式。

埃萬妥單抗通過高親和力地同時結合EGFR和MET的胞外域，從源頭上阻斷了其各自配體的結合，從而直接抑制了這兩個在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和耐藥中至關重要的信號通路的活化[13]。這種雙靶點胞外阻斷機制克服了傳統(tǒng)TKI需要結合胞內激酶結構域的局限性，使其能夠有效抑制包括EGFR Ex19del、L858R、ex20ins、T790M、C797S等在內的多種EGFR突變類型，并同時抑制由MET通路擴增或過表達介導的常見EGFR-TKI耐藥機制[14]，實現(xiàn)了對EGFR突變患者更廣譜的覆蓋和耐藥性的延緩。

埃萬妥單抗的結合不僅阻斷信號傳導，還能誘導EGFR-MET抗體復合物發(fā)生內吞，并最終在溶酶體中降解。這一過程導致腫瘤細胞膜表面EGFR和MET受體總量顯著降低。受體總量的減少，即使未被抗體直接結合的部分，也實現(xiàn)了對信號通路更深層次和更持久的抑制，構成了其療效的第二個重要機制。

作為抗體類藥物，埃萬妥單抗的Fc段經過工程化改造，具有低巖藻糖基化修飾。這種修飾顯著增強了其與自然殺傷（NK）細胞和單核/巨噬細胞上Fcγ受體的結合能力，從而強力誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）[15]。這種免疫效應激活，通過釋放促炎因子和免疫細胞介導的殺傷，對腫瘤細胞產生直接而持久的免疫清除作用，為其提供了超越單純信號阻斷的額外療效維度。

綜上所述，埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案的核心機制在于其“雙靶阻斷-受體降解-免疫激活”三重協(xié)同效應。當埃萬妥單抗與蘭澤替尼這類EGFR-TKI類藥物聯(lián)合時，這種胞外阻斷、內吞降解和免疫激活的作用，能夠與蘭澤替尼的胞內不可逆抑制產生深度協(xié)同，實現(xiàn)“胞外+胞內”的雙重打擊。這種獨特的多維機制不僅顯著增強了抗腫瘤活性，有效覆蓋多種突變和耐藥類型，也為克服耐藥和延長患者生存提供了創(chuàng)新的治療策略，其藥物結構設計理念具有顯著的新穎性。

2025年8月，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案正式在我國大陸獲批用于EGFR經典突變晚期NSCLC成人患者一線治療。基于此，能否請您談談埃萬妥單抗這一適應癥的獲批將會對我國NSCLC臨床實踐產生怎樣的改變，以及您對未來該領域的研究方向和治療前景有何展望？

沈波教授

埃萬妥單抗聯(lián)合 蘭澤替尼在我國大陸獲批用于EGFR經典突變晚期NSCLC成人患者一線治療，標志著臨床實踐的重大變革。該方案作為“去化療”的靶向聯(lián)合療法，徹底重塑了傳統(tǒng)治療格局——其通過埃萬妥單抗的雙特異性抗體機制同步阻斷EGFR與MET兩條關鍵信號通路，不僅顯著延長PFS和OS，更有效克服了腫瘤旁路激活導致的耐藥問題。尤為重要的是，該療法為腦轉移、肝轉移及TP53共突變等高危難治性患者群體提供了突破性生存獲益，填補了既往第三代EGFR-TKI單藥治療的療效瓶頸，同時規(guī)避了化療的毒性負擔，為抗拒化療的患者提供了高效且安全性更優(yōu)的選擇。

除上述臨床實踐變革外，該方案的獲批進一步深化了精準治療理念。埃萬妥單抗獨特的雙抗機制引入推動EGFR突變NSCLC進入靶向協(xié)同治療新時代，通過多通路抑制減少獲得性耐藥的發(fā)生，為個體化治療樹立了新范式。

未來研究將聚焦三大方向。其一，優(yōu)化治療體驗，基于埃萬妥單抗皮下注射劑型的臨床數(shù)據(jù)，輸注反應和靜脈血栓栓塞發(fā)生率更低[16]，未來有望進一步優(yōu)化給藥方式，提高患者的治療便利性和依從性；其二，擴大獲益人群，利用ctDNA動態(tài)監(jiān)測（如MRD）篩選優(yōu)勢人群，并探索與其他藥物的聯(lián)合策略以突破療效；其三，完善全程管理，通過優(yōu)化序貫治療策略和深入耐藥機制研究以延長生存期，推動晚期肺癌向慢病化管理轉型。

綜上所述，埃萬妥單抗聯(lián)合療法的應用將引領我國EGFR突變NSCLC進入“去化療雙抗時代”。其通過高效低毒的治療模式，特別是對高危轉移患者的生存改善，為實現(xiàn)腫瘤慢病化管理的國家戰(zhàn)略目標奠定了堅實基礎。未來需持續(xù)探索個體化用藥路徑、新型聯(lián)合方案及便捷給藥方式，最終達成精準治療與生存質量提升的雙重目標。

專家簡介

沈波教授

• 江蘇省腫瘤醫(yī)院/南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科主任
  

• 主任醫(yī)師、研究員、博士生導師/博士后合作導師
  

• 中國抗癌協(xié)會理事、中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
  

• 國家衛(wèi)健委能力建設和繼續(xù)教育腫瘤學專委會委員
  

• 國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會委員
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專委會副主委
  

• 中國抗癌協(xié)會小細胞肺癌專業(yè)委員會副主委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學科診療（MDT）專委會常委
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤轉移專委會副主委
  

• 中國初級衛(wèi)生保健基金會基層腫瘤防治專委會副主委
  

• 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專委會委員
  

• 江蘇省有突出貢獻中青年專家
  

• 江蘇省政協(xié)委員、農工黨江蘇省省委委員
  

• 江蘇省醫(yī)學會腫瘤化療與生物治療分會候任主委
  

• 江蘇省醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學科診療專委會主委
  

• 江蘇省免疫學會副理事長/轉化醫(yī)學分會主委
  

• 江蘇省整合醫(yī)學研究會肺癌專委會主委
  

• 江蘇省研究型醫(yī)院學會罕見突變腫瘤專委會主委

專家簡介

項軼教授

• 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科
  

• 醫(yī)學博士，主任醫(yī)師、研究生導師
  

• 美國國立衛(wèi)生中心國家癌癥研究所高級訪問學者
  

• 美國約翰霍普金斯大學醫(yī)院訪問學者
  

• 中華醫(yī)學會呼吸分會，胸膜與縱隔疾病學組（籌），副組長
  

• 中華醫(yī)學會呼吸分會，介入學組委員
  

• 中國老年醫(yī)學學會呼吸病學分會，介入學組委員
  

• 中國肺癌防治同盟預防委員會委員
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委員會委員
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤免疫治療專委員會委員
  

• 國家臨床醫(yī)學研究中心－中國呼吸腫瘤協(xié)作組委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會胸部腫瘤、腫瘤呼吸內鏡、腦轉移等專委會委員
  

• 上海市醫(yī)學會呼吸分會肺癌學組，副組長
  

• 2021年上海市優(yōu)秀呼吸醫(yī)生

參考文獻：

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[13]Vijayaraghavan S, Lipfert L, Chevalier K, et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044-2056.

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