撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
位于中腦腹側(cè)的A10 亞型多巴胺能神經(jīng)元(A10 mDA)在與獎賞相關(guān)和目標導(dǎo)向的行為中發(fā)揮著核心作用,并被認為是治療包括抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病的靶細胞。
2025 年 8 月 11 日,中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心陳躍軍研究員、復(fù)旦大學腦科學研究院熊曼研究員等(嚴唯、高琴琴為論文共同第一作者)在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發(fā)表了題為:Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種從人類多能干細胞(hPSC)高效分化生成A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元(A10 mDA)的方法,證明了 A10 mDA 可特異性整合到小鼠的大腦神經(jīng)回路,從而發(fā)揮抗焦慮、改善抑郁樣行為的效果。
中腦多巴胺能神經(jīng)元(mDA)調(diào)控著一些關(guān)鍵行為,包括自主運動、協(xié)調(diào)獎賞和厭惡刺激、驅(qū)動動機以及調(diào)節(jié)情緒。這些神經(jīng)元在解剖學上分為三個主要亞型:A8、A9 和 A10。其中,A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元(A10 mDA)投射至伏隔核(NAc)、杏仁核(AMY)、嗅結(jié)節(jié)(OT)以及前額葉皮質(zhì)(mPFC),在獎賞、動機、認知和基于激勵的行為中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。A10 mDA 功能障礙與包括精神分裂癥和抑郁癥在內(nèi)的精神疾病有關(guān)。
人類多能干細胞(hPSC),包括胚胎干細胞(ESC)和誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC),對于疾病建模和再生醫(yī)學具有重要價值,能夠生成與疾病相關(guān)的細胞類型,例如神經(jīng)元。之前已有研究使用小分子藥物成功從人多能干細胞中誘導(dǎo)分化出中腦多巴胺神經(jīng)元(mDA),這些方法在體外和體內(nèi)移植后均成功地使 A9 mDA 增殖,支持其用于帕金森病的細胞替代療法。
然而,盡管 A10 mDA 具有重要的生理作用,但其高效分化仍難以實現(xiàn)。因此,開發(fā)一種生成人類 A10 mDA 的方法,將有助于建立精神疾病細胞模型,能夠篩選相關(guān)治療藥物,并為精神疾病提供新的細胞治療策略。
在這項最新研究中,研究團隊報告了一種從人類多能干細胞(hPSC)高效分化生成A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元(A10 mDA)的方法,并發(fā)現(xiàn)通過 Notch 抑制劑、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和抗壞血酸(AA)進行的有絲分裂后模式化誘導(dǎo)了 A10 亞型的特化。
這些由人多能干細胞分化產(chǎn)生的中腦多巴胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出 A10 亞型的特征,包括基因表達譜和電生理特性。此外,移植到伏隔核(NAc)的 A10 mDA 會特異性地投射到其內(nèi)源性靶腦區(qū),在正常小鼠中誘導(dǎo)了顯著的抗焦慮表型,在抑郁癥模型小鼠中則有效緩解了抑郁樣表型。
該研究的亮點:
從 hPSC 高效分化出人類中腦腹側(cè)被蓋區(qū) A10 mDA;
Notch 信號抑制在有絲分裂后驅(qū)動 A10 mDA 的特化;
移植的 A10 mDA 特異性重建了中腦-皮層邊緣多巴胺回路;
激活移植的 A10 mDA 可改善抑郁樣行為。
總的來說,這項研究表明,移植的 A10 mDA 能夠重建特定腦回路,并功能性地修復(fù)受損回路,突顯了人多能干細胞來源的神經(jīng)元亞型在治療神經(jīng)精神疾病方面的廣闊應(yīng)用前景。
論文鏈接:
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00264-4
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