據(jù)《科學(xué)日?qǐng)?bào)》報(bào)道：減肥神藥 Ozempic 的惡心副作用或?qū)⒊蔀闅v史！美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦中隱藏的減肥捷徑，無(wú)需刺激神經(jīng)元即可實(shí)現(xiàn)體重下降和血糖改善。這種名為 TDN 的新型化合物靶向腦內(nèi)支持細(xì)胞，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出良好效果，人體試驗(yàn)最快 2026 年啟動(dòng)。

突破 GLP-1 局限：從神經(jīng)元到支持細(xì)胞的靶點(diǎn)革命

目前主流的 GLP-1 類(lèi)減肥藥（如 Ozempic、Wegovy）通過(guò)靶向 hindbrain（后腦）食欲控制神經(jīng)元發(fā)揮作用，但70% 的患者因嚴(yán)重惡心嘔吐在一年內(nèi)停藥。雪城大學(xué)化學(xué)教授 Robert Doyle 領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑：

• 傳統(tǒng)靶點(diǎn)：直接作用于神經(jīng)元，激活復(fù)雜的食欲調(diào)節(jié)通路（"全程馬拉松" 式反應(yīng)）
• 新發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)：聚焦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等 "支持細(xì)胞"，這些細(xì)胞能自然產(chǎn)生食欲抑制分子
• 優(yōu)勢(shì)：繞過(guò)神經(jīng)元直接作用于下游通路，減少副作用（"中途起跑" 式治療策略）

Doyle 教授解釋?zhuān)?如果把神經(jīng)元比作燈泡，支持細(xì)胞就是讓燈泡發(fā)亮的線路、開(kāi)關(guān)和燈絲。我們發(fā)現(xiàn)這些 ' 配角 ' 在體重調(diào)節(jié)中扮演著關(guān)鍵角色。"

ODN 到 TDN：分子改造實(shí)現(xiàn)無(wú)惡心減肥

研究團(tuán)隊(duì)的突破源于對(duì)一種天然分子的改造：

1. 發(fā)現(xiàn) ODN 分子：后腦支持細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生十八烷神經(jīng)肽 (ODN)，直接腦內(nèi)注射可使大鼠減重并改善血糖，但無(wú)法臨床應(yīng)用
2. 開(kāi)發(fā) TDN 化合物：將 ODN 改造為十三烷神經(jīng)肽 (TDN)，保留活性同時(shí)實(shí)現(xiàn)外周注射（類(lèi)似 Ozempic 的常規(guī)注射）
3. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
   • 肥胖小鼠和麝鼩接受 TDN 治療后，體重顯著下降
   • 胰島素敏感性改善幅度與 GLP-1 類(lèi)藥物相當(dāng)
   • 關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：無(wú)一出現(xiàn)惡心嘔吐反應(yīng)，攝食行為自然減少

最令人振奮的是，TDN 不影響正常食欲調(diào)節(jié)機(jī)制，動(dòng)物在達(dá)到健康體重后不再持續(xù)減重，避免了傳統(tǒng)減肥藥的體重反彈問(wèn)題。

作用機(jī)制：像馬拉松中途起跑的治療策略

TDN 的創(chuàng)新之處在于其獨(dú)特的作用路徑：

• GLP-1 類(lèi)藥物：需完成從受體結(jié)合到神經(jīng)元激活的 "全程馬拉松"，沿途觸發(fā)多種副作用通路
• TDN 療法：直接激活下游支持細(xì)胞的食欲抑制信號(hào)，相當(dāng)于 "從馬拉松中途起跑"
• 分子設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)：避免與催吐中樞神經(jīng)元的受體結(jié)合，從源頭消除惡心副作用

"我們不是從頭開(kāi)始跑馬拉松，而是瞄準(zhǔn)了通路末端的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，"Doyle 教授比喻道，"這就像跳過(guò)了副作用多發(fā)的前半程，直接觸發(fā)體重下降的后半程信號(hào)。"

臨床前景：2026 年啟動(dòng)人體試驗(yàn)

這項(xiàng)研究已發(fā)表在《Science Translational Medicine》(DOI: 10.1126/scitranslmed.adu6764)，并成立了 CoronationBio 公司推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化：

• 融資進(jìn)展：已從雪城大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)獲得專(zhuān)利授權(quán)
• 研發(fā)時(shí)間表：2025 年完成 pre-IND 研究，2026-2027 年啟動(dòng) I 期臨床試驗(yàn)
• 適應(yīng)癥規(guī)劃：優(yōu)先開(kāi)發(fā)肥胖癥和代謝綜合征適應(yīng)癥，未來(lái)或擴(kuò)展至非酒精性脂肪肝

專(zhuān)家預(yù)測(cè)，如果 III 期臨床試驗(yàn)成功，TDN 類(lèi)藥物可能在 2030 年前上市，成為首個(gè)無(wú)惡心副作用的減肥藥物。對(duì)于因副作用無(wú)法耐受 GLP-1 治療的患者，這將是革命性的替代方案。