撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）更新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2022 年全世界有近 2000 萬例新發(fā)癌癥病例和 970 萬例癌癥相關(guān)死亡病例。癌癥已成為全球疾病相關(guān)死亡的主要原因之一。

長(zhǎng)期以來，化療和放療一直是癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)手段；然而，由于缺乏腫瘤特異性，這些方法不可避免地會(huì)對(duì)正常組織造成損害，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為了應(yīng)對(duì)傳統(tǒng)治療方法特異性差的問題，人們開發(fā)了靶向藥物遞送策略，將細(xì)胞毒性藥物選擇性遞送至腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷，在顯著降低全身毒性的同時(shí)提高了整體治療效果。

核酸適配體（aptamer）作為獨(dú)特的靶向配體，使得核酸適配體-藥物偶聯(lián)物（Aptamer-Drug Conjugates，ApDC）成為靶向癌癥治療領(lǐng)域一種頗具吸引力的新策略。

2025 年 9 月 24 日，譚蔚泓院士、中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所劉湘圣研究員、何嘉軒高級(jí)工程師等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：An aptamer-drug conjugate for promising cancer therapy with comprehensive evaluation from rodents to non-human primates 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種核酸適配體-藥物偶聯(lián)物（ApDC）——Sgc8c-M，是由強(qiáng)效抗有絲分裂劑 MMAE 與經(jīng)典的 PTK7 核酸適配體 Sgc8c 偶聯(lián)而成，用于治療 PTK7 過表達(dá)的癌癥，從嚙齒類動(dòng)物（小鼠、大鼠）到非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（食蟹猴）的全面評(píng)估結(jié)果顯示，Sgc8c-M 是一種充滿希望癌癥治療藥物。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）由單克隆抗體與細(xì)胞毒性藥物通過化學(xué)連接子偶聯(lián)組成，已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域增長(zhǎng)最快的治療類別之一。目前，已有 15 種 ADC 藥物獲得了美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，另有超過 100 種 ADC 藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。在 ADC 發(fā)展之后，多肽藥物偶聯(lián)物（PDC）也作為下一代靶向抗癌藥物獲得了關(guān)注。

除了單克隆抗體和多肽之外，核酸適配體（aptamer）也作為獨(dú)特的靶向配體被用于細(xì)胞毒性藥物的偶聯(lián)，從而構(gòu)建了核酸適配體-藥物偶聯(lián)物（Aptamer-Drug Conjugates，ApDC），這種創(chuàng)新結(jié)構(gòu)，巧妙地將適配體的靶向準(zhǔn)確性與藥物載荷的治療效果結(jié)合在一起。

核酸適配體（aptamer）由 2009 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Jack Szostak命名，這是一類短的單鏈 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通過形成三維空間結(jié)構(gòu)，結(jié)合特定蛋白或者細(xì)胞發(fā)揮作用，其具有廣泛優(yōu)點(diǎn)，包括合成簡(jiǎn)便、可定制、熱穩(wěn)定性好、分子小、組織穿透能力強(qiáng)等。

核酸適配體（aptamer）作為獨(dú)特的靶向配體，使得核酸適配體-藥物偶聯(lián)物（ApDC）成為靶向癌癥治療領(lǐng)域一種頗具吸引力的新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種靶向蛋白酪氨酸激酶-7（PTK7）的 ApDC——Sgc8c-M，并對(duì)其進(jìn)行了從嚙齒類動(dòng)物到非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）的全面評(píng)估。

該 ApDC 藥物是通過將強(qiáng)效抗有絲分裂劑MMAE與經(jīng)典的 PTK7 核酸適配體Sgc8c偶聯(lián)而成。在多種 PTK7 過表達(dá)的癌癥類型中進(jìn)行的療效研究顯示，Sgc8c-M 能夠有效誘導(dǎo)細(xì)胞系來源的和患者來源的異種移植瘤模型產(chǎn)生持續(xù)的腫瘤消退，其效果優(yōu)于未偶聯(lián)的 MMAE、化療藥物紫杉醇，以及一種靶向 PTK7 的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。

在小鼠中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究顯示，Sgc8c-M 能導(dǎo)致藥物在腫瘤中快速蓄積并維持 MMAE 水平，同時(shí)能從血漿和正常組織中快速清除。在大鼠中的進(jìn)一步研究證實(shí)了其在大多數(shù)器官中的快速清除，超過 75% 的 MMAE 在 24 小時(shí)內(nèi)通過尿液和糞便排出。毒代動(dòng)力學(xué)（TK）評(píng)估表明，與單次給藥相比，重復(fù)給藥后的全身藥物暴露量相當(dāng)且無蓄積現(xiàn)象。毒性評(píng)估顯示，具有高效力的治療劑量是安全的，而極高劑量所產(chǎn)生的毒性可以被可控地逆轉(zhuǎn)。

受這些發(fā)現(xiàn)鼓舞，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了 Sgc8c-M 在食蟹猴中的 PK/TK 特征和安全性。與在大鼠中觀察到的 PK/TK 特征相似，Sgc8c-M 表現(xiàn)出良好的劑量依賴性藥物暴露。此外，它在食蟹猴猴中耐受性良好，多次給藥后未見明顯蓄積。

總的來說，這項(xiàng)研究突顯了 Sgc8c-M 作為一種有效抗腫瘤藥物的潛力，并為新興的 ApDC 的臨床轉(zhuǎn)化提供了有價(jià)值的見解。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02399-1