當(dāng)市場(chǎng)被各式各樣的創(chuàng)新管線所吸引的時(shí)候，許久沒(méi)人關(guān)注的PD-1市場(chǎng)，一場(chǎng)暗戰(zhàn)正在悄悄展開(kāi)。

今年9月世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，百濟(jì)神州公布了替雷利珠單抗兩項(xiàng)非小細(xì)胞癌關(guān)鍵臨床研究的總生存期（OS）數(shù)據(jù)。用于非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)治療RATIONALE-315研究，患者4年OS突破72.3%；另一項(xiàng)用于二/三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者RATIONALE-303研究，5年總生存期達(dá)到20.1%。

國(guó)內(nèi)PD-1多如過(guò)江之鯽，但在百濟(jì)神州之前，還沒(méi)有一家企業(yè)能在肺癌所有類型、所有臨床階段都做出OS數(shù)據(jù)的。當(dāng)年外界宣傳PD-1是“抗癌神藥”，現(xiàn)在百濟(jì)神州用真實(shí)的數(shù)據(jù)向世人證明：PD-1在延長(zhǎng)肺癌患者生命這件事情上在到底能起多大作用。

按理說(shuō)藥品已經(jīng)上市了，百濟(jì)神州卻花費(fèi)多年時(shí)間悶頭做這樣一項(xiàng)研究，這又是為何呢？

過(guò)去一段時(shí)間里，一些抗癌藥物可以憑借中期數(shù)據(jù)、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀應(yīng)答率（ORR）等數(shù)據(jù)結(jié)論獲批上市。當(dāng)時(shí)患者缺少有效治療手段，縮短研發(fā)周期，加速新藥臨床可及，成為全球監(jiān)管部門(mén)評(píng)估藥物臨床價(jià)值的優(yōu)先選擇。在這個(gè)時(shí)代背景下，也引發(fā)了從biotech行業(yè)到資本的“激進(jìn)”入場(chǎng)，大量新分子和新藥涌現(xiàn)的同時(shí)，全球行業(yè)似乎也陷入一種浮躁之中。

這一風(fēng)向已經(jīng)引起了FDA的警覺(jué)。今年8月18日FDA發(fā)布征求意見(jiàn)稿，重申：OS數(shù)據(jù)才是癌癥藥物臨床試驗(yàn)的“黃金終點(diǎn)”。正如美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的專家所說(shuō)：很多PFS數(shù)據(jù)很好看的藥物，表面看治療效果很不錯(cuò)，但患者實(shí)際并沒(méi)有活得更久，甚至有些生存期還縮短了?！斑@是不可能接受的?！?/p>

FDA給“快餐式”醫(yī)藥創(chuàng)新潑冷水之后，今年的世界肺癌大會(huì)上OS相關(guān)的研究明顯受到了更多關(guān)注：K藥發(fā)布了一項(xiàng)4年研究結(jié)果；O藥也公布了一項(xiàng)聯(lián)合化療的OS研究結(jié)論；奧希替尼展示了聯(lián)合化療對(duì)比單藥的OS優(yōu)勢(shì)……

創(chuàng)新藥到底強(qiáng)在哪里？應(yīng)當(dāng)是每個(gè)人都能看懂和感受到的。單純比較數(shù)值上的高低、強(qiáng)調(diào)治療過(guò)程中的優(yōu)劣，這已不是當(dāng)今腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的大方向。百濟(jì)神州同世界制藥巨頭一道，正努力將腫瘤治療推進(jìn)到一個(gè)新的高度。

“OS是我們的北極星”

腫瘤治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀應(yīng)答率（ORR）以及總生存期（OS），都是可以用來(lái)評(píng)價(jià)藥物臨床療效的關(guān)鍵指標(biāo)。

在過(guò)去缺醫(yī)少藥的年代，很多患者發(fā)現(xiàn)腫瘤便是晚期，病情發(fā)展很快，難以治愈。學(xué)術(shù)界曾經(jīng)更看重PFS這一指標(biāo)，畢竟臨床上對(duì)新藥最迫切的需求就是能抑制腫瘤的快速生長(zhǎng)，盡可能延長(zhǎng)患者生命。但隨著新藥研發(fā)水平的不斷提高，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，“PFS焦慮”其實(shí)早就大大緩解。醫(yī)學(xué)界不再滿足于ORR和PFS，畢竟只有治不好的時(shí)候，才只能退而求其次追求生命末期的患者狀態(tài)改善。

用FDA專家的話來(lái)說(shuō)：“OS才是我們的北極星?！?/p>

近幾年來(lái)，F(xiàn)DA連續(xù)拒絕了萬(wàn)春生物的普那布林、康方生物的派安普利單抗、百時(shí)美施貴寶的Car-T療法Abecma等多款腫瘤創(chuàng)新藥品上市申請(qǐng)。這些品種在特定適應(yīng)癥上有著很好的PFS表現(xiàn)，但OS表現(xiàn)未達(dá)標(biāo)，F(xiàn)DA便不予認(rèn)可。這其實(shí)已經(jīng)在業(yè)界引發(fā)關(guān)注，甚至有聲音稱：PFS的時(shí)代已過(guò)去。

諾華全球CEO萬(wàn)思瀚曾公開(kāi)表示：在提交新藥的上市申請(qǐng)時(shí)，F(xiàn)DA對(duì)OS數(shù)據(jù)的預(yù)期已做出重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響所有腫瘤治療藥物。

FDA審評(píng)思路的轉(zhuǎn)變是符合臨床需求的。如今發(fā)病率較高的乳腺癌、肺癌等逐漸出現(xiàn)慢病化的趨勢(shì)，5年甚至10年生存比例越來(lái)越高，PFS已經(jīng)很難代表藥物的好壞，OS才是有臨床治療的意義結(jié)論。

對(duì)創(chuàng)新標(biāo)準(zhǔn)的重新強(qiáng)調(diào)，也能在另一個(gè)層面上引導(dǎo)生物醫(yī)藥投資。OS數(shù)據(jù)表現(xiàn)依賴研發(fā)投入，更依賴長(zhǎng)時(shí)間的傾注和專注，正可以一掃當(dāng)今biotech領(lǐng)域浮躁的投資風(fēng)氣：一旦研發(fā)周期拉長(zhǎng)，風(fēng)投無(wú)法快速回報(bào)，“快餐式”創(chuàng)新就會(huì)沒(méi)有市場(chǎng)，減少低層次內(nèi)耗內(nèi)卷，有利于真正的優(yōu)秀品種脫穎而出，形成正常的投資循環(huán)。

百濟(jì)神州經(jīng)歷過(guò)這樣從谷底到高峰的循環(huán)，最明白坐研發(fā)冷板凳的意義。

在本次世界肺癌大會(huì)上，百濟(jì)RATIONALE-303全球Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果中，替雷利珠單抗組的4年生存率為20.1%，而對(duì)照組多西他賽的數(shù)據(jù)為11.1%；但把這項(xiàng)試驗(yàn)延長(zhǎng)至第五年，替雷利珠單抗組的生存率依然是20.1%。這表明：如果不做長(zhǎng)時(shí)間的OS研究，好藥的價(jià)值根本體現(xiàn)不出來(lái)。

做5年甚至更長(zhǎng)期的臨床研究，成本是很高的。對(duì)于替雷利珠單抗這樣的已上市品種，主管部門(mén)不會(huì)強(qiáng)制其做類似研究。但是越長(zhǎng)的觀察周期，得出的結(jié)論越有說(shuō)服力。百濟(jì)神州這次公布的RATIONALE-315試驗(yàn)結(jié)果：替雷利珠單抗治療顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)35%，四年總生存期率達(dá)到72.3%，四年無(wú)事件生存期（EFS）率達(dá)到61.2%，真正體現(xiàn)了臨床價(jià)值。

“競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手到不了的頂峰”

PD-1已經(jīng)是全球醫(yī)藥行業(yè)的“卷王”，僅中國(guó)獲批上市的PD-1/L1就有15款產(chǎn)品。即便是強(qiáng)如年銷售超百億的“藥王”K藥，也面臨著耐藥和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的步步緊逼。在肺癌這一高度競(jìng)爭(zhēng)的治療領(lǐng)域，早已出現(xiàn)PD-1群雄爭(zhēng)霸的局面。

如何才能在殘酷的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中突圍，百濟(jì)神州給出了它的答案：用無(wú)可爭(zhēng)議的OS數(shù)據(jù)說(shuō)話。

過(guò)去5年，百濟(jì)神州潛心做兩項(xiàng)時(shí)間跨度大，試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)高的研究，表面看放棄了很多機(jī)會(huì)，其實(shí)是有長(zhǎng)期規(guī)劃的。替雷利珠單抗在單藥治療上形成突破，形成患者OS的更大受益，而在聯(lián)合療法中大幅提高免疫激活率，為早中期肺癌患者帶來(lái)更大治愈的希望。RATIONALE-315的試驗(yàn)數(shù)據(jù)還顯示：替雷利珠單抗的聯(lián)合化療方案將病理完全緩解（pCR）率從同類研究的20%左右翻倍提升至41%，可理解為近乎達(dá)到治愈。

而且替雷利珠單抗還完成了一項(xiàng)挑戰(zhàn)：在所有肺癌領(lǐng)域全階段都得到了OS獲益的數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)在肺癌領(lǐng)域從晚期到早期的全人群覆蓋。隨著替雷利珠單抗的所有肺癌適應(yīng)癥也在歐盟獲批，百濟(jì)神州將有望重塑全球肺癌免疫治療的市場(chǎng)格局，在更多地區(qū)實(shí)現(xiàn)所堅(jiān)持的肺癌“早期可治愈，晚期長(zhǎng)生存”愿景。

醫(yī)藥創(chuàng)新不應(yīng)該是比價(jià)格、比銷售，而應(yīng)該是比療效，抵達(dá)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手都到不了的頂峰。過(guò)去十年百濟(jì)神州做了很多外界難以理解的事情，如宣稱公司“可能永遠(yuǎn)無(wú)法盈利”。這次發(fā)布的OS數(shù)據(jù)研究也是一樣，看似把錢(qián)花在了刀背上，其實(shí)這才是最高端的“內(nèi)卷”。

替雷利珠單抗僅是百濟(jì)神州豐富肺癌管線生態(tài)的“冰山一角”。今年5月，百濟(jì)神州與安進(jìn)聯(lián)合開(kāi)展注射用塔拉妥單抗Ⅱ期臨床研究已取得積極結(jié)果，公司預(yù)計(jì)有望今年內(nèi)遞交相關(guān)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。而另一款新型EGFR降解劑BG-60366正在開(kāi)展治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的I期臨床試驗(yàn)，業(yè)界預(yù)計(jì)該藥的銷售峰值有望超40億美元。

在研管線方面百濟(jì)神州布局了多種關(guān)鍵通路和治療模式，前者包括EGFR、KRAS、PRMT5，后者包括ADC、免疫腫瘤、TCRm x CD3等，通過(guò)聯(lián)合用藥的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，覆蓋EGFR突變、小細(xì)胞肺癌等細(xì)分人群，貫穿早期至晚期全病程管理，實(shí)力相當(dāng)強(qiáng)勁。

PD-1的故事遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束，免疫在抗癌治療中的基礎(chǔ)地位只會(huì)越來(lái)越鞏固，前提是免疫能提供基礎(chǔ)性的療效。兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果不僅驗(yàn)證以O(shè)S為導(dǎo)向的戰(zhàn)略遠(yuǎn)見(jiàn)，也為百濟(jì)神州開(kāi)啟了新的大門(mén)。

撰稿丨雷公

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng)｜廿十三

插圖｜視覺(jué)中國(guó)

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