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創(chuàng)新引領(lǐng)，以奧希替尼為核心的聯(lián)合治療模式探索不息，為EGFR突變NSCLC患者構(gòu)建全面生存保障。

EGFR突變作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中最為常見的驅(qū)動(dòng)基因變異，其靶向治療的演進(jìn)深刻改變了晚期NSCLC的臨床實(shí)踐。針對(duì)EGFR敏感突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已實(shí)現(xiàn)第一代到第三代的迭代更新，治療策略也從后線不斷推進(jìn)至一線，從單藥到聯(lián)合方案，第三代EGFR-TKI奧希替尼始終在EGFR突變晚期NSCLC治療中發(fā)揮著核心作用。

隨著患者生存時(shí)間顯著延長，破解耐藥困局，成為進(jìn)一步提升患者長期生存獲益的關(guān)鍵。對(duì)于EGFR突變NSCLC晚期患者來說，MET擴(kuò)增是最為重要的耐藥機(jī)制之一。III期SACHI研究采用“雙靶點(diǎn)聯(lián)合治療方案”，即奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼，顯著提升了EGFR突變NSCLC晚期進(jìn)展后患者的生存獲益，為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)提供了切實(shí)可行的策略?；诖?，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院王峰教授就“EGFR突變晚期NSCLC精準(zhǔn)治療研究進(jìn)展”進(jìn)行深入解讀與分享，以期為臨床實(shí)踐提供新思路和新選擇。

基石升階，奧希替尼引領(lǐng)EGFR晚期一線聯(lián)合治療模式新范式

FLAURA研究以突破性的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，重塑了EGFR突變晚期NSCLC一線治療格局。奧希替尼單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC中位OS長達(dá)38.6個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低20%（HR=0.80，P=0.046），成為全球首個(gè)EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變（19del/21L858R）NSCLC總生存期超過3年的臨床研究，為EGFR突變晚期NSCLC邁入長生存獲益新時(shí)代奠定了歷史性基石[1]。但在臨床實(shí)踐中，部分患者如伴有腦轉(zhuǎn)移、合并混合突變，或具有其他預(yù)后較差的疾病特征的患者，其生存獲益尚存提升空間，仍需更精準(zhǔn)、強(qiáng)效的一線治療策略。

作為第三代EGFR-TKI的領(lǐng)軍者，奧希替尼引領(lǐng)著聯(lián)合治療模式的探索浪潮，致力于構(gòu)建EGFR突變晚期NSCLC一線治療的新范式。FLAURA2研究在此背景下應(yīng)運(yùn)而生，“奧希替尼聯(lián)合化療”的新模式為EGFR突變NSCLC患者帶來突破生存瓶頸的全新希望。經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估（BICR）的主要終點(diǎn)PFS顯示，奧希替尼聯(lián)合化療組較單藥組中位PFS顯著延長達(dá)9.5個(gè)月（29.4個(gè)月vs.19.9個(gè)月，HR=0.62），且中國亞組與全球人群在療效和安全性方面獲益趨勢(shì)一致，充分驗(yàn)證了聯(lián)合方案的普適性與穩(wěn)健性[2,3]。在L858R突變和腦轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合治療亦顯示出優(yōu)異的PFS獲益，助力精準(zhǔn)識(shí)別優(yōu)勢(shì)人群，推動(dòng)個(gè)體化治療邁向新高度。

• 基因突變亞組：在EGFR ex19del患者中，聯(lián)合組中位PFS達(dá)27.9個(gè)月，較單藥組（19.4個(gè)月）顯著延長8.5個(gè)月（HR=0.60）；而在L858R突變患者中，中位PFS長達(dá)24.7個(gè)月，較單藥組（13.9個(gè)月）延長10.8個(gè)月（HR=0.63）獲益幅度與ex19del亞組相當(dāng)，為L858R這一傳統(tǒng)預(yù)后較差人群帶來突破性治療希望[4]。

• 基線有無腦轉(zhuǎn)移亞組：基線伴腦轉(zhuǎn)移患者接受聯(lián)合治療的中位PFS大幅延長近11個(gè)月（24.9個(gè)月vs. 13.8個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%（HR=0.47）。基線無腦轉(zhuǎn)移患者同樣獲益顯著，聯(lián)合組中位PFS達(dá)27.6個(gè)月（單藥組21.0個(gè)月；HR=0.75）。此外，聯(lián)合方案能夠有效延緩病情進(jìn)展，并有效控制顱內(nèi)病灶，新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率降低至8%，基線伴腦轉(zhuǎn)移者完全緩解率將近60%，為伴有腦轉(zhuǎn)移的高?；颊咛峁┝藦?qiáng)有力的治療新選[5,6]。

FLAURA2研究的OS數(shù)據(jù)近期也已在世界肺癌大會(huì)（WCLC）重磅公布，奧希替尼聯(lián)合化療組與奧希替尼單藥治療相比，中位OS將近4年，相較單藥組的37.6個(gè)月顯著延長近10個(gè)月，36個(gè)月OS率分別為63%和51%。這一OS優(yōu)勢(shì)在所有預(yù)設(shè)亞組中均表現(xiàn)一致，包括EGFR突變類型以及基線有無腦轉(zhuǎn)移亞組，強(qiáng)力印證了聯(lián)合方案的廣泛適用性與卓越生存價(jià)值[7]。

圖1. 奧希替尼聯(lián)合化療組與奧希替尼單藥組的生存獲益曲線

此前，基于FLAURA2研究的PFS成果，奧希替尼聯(lián)合化療方案已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，并作為I級(jí)推薦納入2025版《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南》，正式確立成為EGFR突變晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療的新地位[8]。尤為關(guān)鍵的是，該適應(yīng)癥已全面納入國家醫(yī)保報(bào)銷范圍，顯著提升臨床可及性，為我國廣大EGFR突變NSCLC患者帶來切實(shí)、深遠(yuǎn)的生存獲益與治療希望。

再進(jìn)一步，奧希替尼+賽沃替尼助力EGFR突變晚期NSCLC應(yīng)對(duì)MET擴(kuò)增難題

耐藥問題始終是腫瘤治療過程中必須面對(duì)的終極挑戰(zhàn)，亦是驅(qū)動(dòng)治療策略持續(xù)優(yōu)化的核心動(dòng)力。腫瘤細(xì)胞通過多種復(fù)雜的進(jìn)化機(jī)制導(dǎo)致耐藥，使得早期診斷時(shí)的基因分型已不足以指導(dǎo)后續(xù)治療。因此，對(duì)耐藥患者進(jìn)行系統(tǒng)、精準(zhǔn)的分子機(jī)制檢測(cè)，明確導(dǎo)致耐藥的具體因素，是制定后續(xù)精準(zhǔn)治療策略的基礎(chǔ)前提。依據(jù)《第三代EGFR-TKI耐藥后肺癌診治共識(shí)》[9]，組織活檢被推薦為首選的樣本獲取方式，其不僅有助于確定耐藥后基因異常，更可以同步評(píng)估是否存在組織學(xué)轉(zhuǎn)化。當(dāng)獲取組織樣本存在困難或風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，液體活檢可作為便捷、可重復(fù)的替代解決方案。

MET擴(kuò)增是EGFR-TKI耐藥的主要旁路激活機(jī)制之一，發(fā)生率高達(dá)20%~24%，且常與預(yù)后不良相關(guān)，是EGFR突變NSCLC的檢測(cè)及治療的重點(diǎn)[10,11]。對(duì)于MET擴(kuò)增，熒光原位雜交（FISH）技術(shù)是公認(rèn)的檢測(cè)“金標(biāo)準(zhǔn)”。專家共識(shí)亦明確強(qiáng)調(diào)，對(duì)于二代測(cè)序（NGS）提示MET擴(kuò)增或高度懷疑MET通路激活的患者，強(qiáng)烈推薦通過FISH檢測(cè)進(jìn)行確證。然而，對(duì)于EGFR突變NSCLC伴MET擴(kuò)增患者群體，標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案卻長期缺位[9]。

我國《MET異常 NSCLC診療專家共識(shí)（2025版）》提出，對(duì)于EGFR突變伴MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者可使用EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI進(jìn)行治療[12]。SACHI研究探索性評(píng)估了奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療序貫培美曲塞維持治療的療效和安全性，研究納入一線EGFR-TKl治療失敗后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)為MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者[13]。結(jié)果顯示，在既往接受一/二代EGFR-TKI的患者中，聯(lián)合治療組的中位PFS達(dá)到9.8個(gè)月，較化療組的5.4個(gè)月顯著延長4.4個(gè)月（HR=0.34），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%，在意向性治療（ITT）人群中，聯(lián)合組PFS同樣延長至8.2個(gè)月，相較化療組的4.5個(gè)月顯著改善（HR=0.34）。更為重要的是，第三代EGFR-TKI經(jīng)治人群同樣獲得一致性獲益，PFS延長至6.9個(gè)月，相比化療組的3.0個(gè)月提升近4個(gè)月（HR=0.32），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低68%。

圖2. 研究者評(píng)估的一/二代EGFR-TKI經(jīng)治及ITT人群的PFS數(shù)據(jù)

除此之外，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也得到顯著提升。聯(lián)合組ORR高達(dá)58%，對(duì)照組僅34%（P=0.0004）；DCR分別為89%和67%（P=0.0001）；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)8.4個(gè)月，較化療組的3.2個(gè)月大幅延長。初步OS結(jié)果顯示，聯(lián)合組中位OS為22.9個(gè)月，對(duì)照組為17.7個(gè)月（HR=0.84），呈現(xiàn)積極趨勢(shì)。在安全性方面，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼組的耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)到新的安全性信號(hào)[13]。

基于SACHI研究的顯著臨床獲益，NMPA已批準(zhǔn)奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼用于既往EGFR-TKI治療失敗且存在MET擴(kuò)增的EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC患者，成功填補(bǔ)了該領(lǐng)域長期存在的治療缺口，為特定患者群體開辟了更為精準(zhǔn)的治療新路徑，不僅顯著延長了患者生存獲益，更有望改善患者的治療耐受性與生活質(zhì)量，革新了EGFR突變NSCLC耐藥后的治療格局。

總結(jié)

以奧希替尼為核心的聯(lián)合治療策略正引領(lǐng)NSCLC治療邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化時(shí)代，突破傳統(tǒng)治療模式，轉(zhuǎn)向基于分子表型與疾病階段的前瞻性精細(xì)化分層探索。通過與化療、MET-TKI等多元方案協(xié)同，不僅確立了精準(zhǔn)治療的長期臨床價(jià)值，更為耐藥后精準(zhǔn)聯(lián)合開辟了科學(xué)路徑，賦予了不同特征患者更高效、更持久的治療獲益。與此同時(shí)，分子檢測(cè)與生物標(biāo)志物在治療決策中的基石地位日益凸顯，驅(qū)動(dòng)著更為細(xì)致的患者分層與治療選擇。隨著耐藥機(jī)制研究的縱深突破、分子檢測(cè)的規(guī)范化普及，以及創(chuàng)新聯(lián)合策略的不斷涌現(xiàn)，有望進(jìn)一步拓展EGFR突變NSCLC治療的優(yōu)勢(shì)人群、優(yōu)化治療序列，最終實(shí)現(xiàn)NSCLC慢病化管理的愿景，為患者帶來更長、更有質(zhì)量的生存。

專家簡介

王峰 教授

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京市呼吸疾病研究所
  

• 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 博士 主任醫(yī)師

• 專業(yè)方向：介入呼吸病學(xué)，肺癌介入診斷及治療技術(shù)
  

主要學(xué)術(shù)任職

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì) 委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)呼吸介入專委會(huì) 委員

• 中國老年醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì) 副主任委員

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì) 副主任委員

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì) 委員

• 北京醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì) 常務(wù)理事

• 北京醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì) 理事

• 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì) 委員

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