作者：Tony

“神藥！”對EGFR敏感突變（19Del或21 L858R）非小細胞肺癌（NSCLC）患者來說，第三代靶向藥奧希替尼的出現(xiàn)帶來了生命的希望，打破了一線治療中難以逾越的生存期（OS）“魔咒”[1]。

不過，伴隨著患者“活得更久”的樸素需求，以及單藥治療耐藥困局的出現(xiàn)，EGFR突變NSCLC患者的一線治療推薦也在向“組合拳”方向轉(zhuǎn)變，越來越多的臨床試驗正在研究聯(lián)合療法的效果。

結(jié)合最近登上頭條新聞的“埃萬妥單抗+蘭澤替尼（MARIPOSA研究）”，以及“奧希替尼+化療（FLAURA-2研究）”等研究，一起再來盤點下EGFR經(jīng)典突變NSCLC一線治療的新進展。

來源：攝圖網(wǎng)

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埃萬妥單抗+蘭澤替尼：超4年生存期，比奧希替尼多1年

埃萬妥單抗（EGFR/MET雙抗）與蘭澤替尼（三代EGFR-TKI）的聯(lián)合方案在多項研究中展示了其作為一線治療新標(biāo)準的潛力，于今年8月5日在我國獲批用于EGFR突變晚期NSCLC的一線治療。

MARIPOSA研究對比了“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”與奧希替尼單藥一線治療EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC的療效與安全性。近日，該研究的最終OS數(shù)據(jù)登刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》，結(jié)果顯示，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組的中位OS超4年，相比奧希替尼組延長超1年，表明其中位OS至少可達到48.7個月，這一OS數(shù)據(jù)顯示出具有統(tǒng)計學(xué)顯著和臨床意義的改善（HR=0.75，P<0.005），并且在亞洲亞組中觀察到一致的OS獲益趨勢，患者的死亡風(fēng)險都降低了25%[2]。

MARIPOSA研究的OS數(shù)據(jù)

亞洲人群與全球總?cè)巳壕哂幸恢翺S獲益趨勢。此外，既往研究披露的亞洲人群中位無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)表明，埃萬妥單抗+蘭澤替尼能為EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC初治患者帶來27.5個月的中位PFS，較奧希替尼組延長了9.2個月（HR=0.65）[3]。

埃萬妥單抗+蘭澤替尼也展現(xiàn)出持久的顱內(nèi)病灶控制能力，3年顱內(nèi)PFS率是奧希替尼組的兩倍（36% vs. 18%），中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時間（DoR）也更長（35.7個月 vs. 29.6個月）。

安全性方面，根據(jù)目前已披露數(shù)據(jù)治療相關(guān)不良反應(yīng)多為1-2級，且主要發(fā)生在前4個月，表明其長期治療具有可行性。但因為埃萬妥單抗+拉澤替尼是兩藥聯(lián)用，所以可能產(chǎn)生比奧希替尼單藥更多的副作用，而且其較高的靜脈血栓栓塞發(fā)生率值得警惕。

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三代靶向藥聯(lián)合化療：探索最佳應(yīng)用模式

奧希替尼+化療，生存期也達到4年

FLAURA-2研究旨在探索對于攜帶EGFR敏感突變的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，在當(dāng)前標(biāo)準治療奧希替尼基礎(chǔ)上，進一步聯(lián)合含鉑雙藥治療的療效及安全性。

今年世界肺癌大會（WCLC 2025）公共了該研究的最終OS分析[4]。與奧希替尼單藥相比，“奧希替尼+化療”在OS方面展現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)顯著且具有臨床意義的改善（HR=0.77，p=0.02，數(shù)據(jù)成熟度57%），患者的死亡風(fēng)險降低了23%。聯(lián)合組的中位OS達到47.5個月，約4年的生存期相較單藥組的37.6個月顯著延長。此外，生存曲線在早期分開后持續(xù)保持分離，聯(lián)合治療組在 2 年、3 年和 4 年時的 OS 率均更高（2 年：80% vs 72%；3 年：63% vs 51%；4 年：49% vs 41%）。

奧希替尼+化療組與奧希替尼單藥組的生存獲益曲線

一線聯(lián)合治療不僅顯著改善了總?cè)巳?OS，且在各預(yù)設(shè)亞組呈現(xiàn)一致的生存獲益趨勢，包括不同種族、年齡、EGFR 突變類型以及基線是否存在腦轉(zhuǎn)移的患者。值得關(guān)注的是，奧希替尼單藥組的患者在疾病進展后，約72%的患者接受了含鉑化療，但聯(lián)合治療組仍展現(xiàn)出明確的 OS 優(yōu)勢，這表明，一線即采用奧希替尼聯(lián)合化療相較于序貫治療可帶來更優(yōu)的 OS 結(jié)局。

廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授在朋友圈中也提到了FLAURA-2 研究：“2023年在新加坡的世界肺癌大會上，首次報道了無進展生存時間的陽性結(jié)果，之后大家都在等總生存的結(jié)果。兩天后的今天，終于等來了最終的結(jié)果：陽性！聯(lián)合化療組比奧希替尼單藥組提高了1年的生存時間（47.5個月：37.6個月）。毫無懸念，大家都確認這一結(jié)果是能夠改變臨床實踐的！新加坡的Daniel在討論中也解釋了為什么加上化療能勝出，主要是一開始有效深度好，還有腦轉(zhuǎn)移控制的好等?！?/p>

同時，對于未來該如何選擇一線治療方案，吳教授認為：“最需要的是要確定哪些患者需要聯(lián)合治療哪些需要單藥治療。目前看來，還是腦轉(zhuǎn)移這一組不管是PFS還是OS都有獲益，理所當(dāng)然應(yīng)該是優(yōu)選聯(lián)合化療的?！倍回瀳猿值挠^點是，一種帶來更多毒性的方法應(yīng)用于臨床，那要綜合患者療效、毒性、生活質(zhì)量、患者訴求、費用這幾個方面來綜合選擇。

阿美替尼+化療，中位PFS為28.9個月

AENEAS-2研究評估了國產(chǎn)三代靶向藥阿美替尼聯(lián)合化療對比阿美替尼單藥一線治療EGFR敏感突變的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的有效性和安全性。

2025年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）公布的結(jié)果顯示[5]，聯(lián)合治療組的中位PFS較單藥組延長10個月，為28.9個月 vs. 18.9個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低了53%；聯(lián)合治療組的ORR達到93.2%，相比單藥有明顯提升；中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但已呈現(xiàn)積極趨勢，死亡風(fēng)險降幅為56%。

阿美替尼+化療組與阿美替尼單藥組的PFS曲線

AENEAS2研究結(jié)果顯示，該治療模式可以為所有的EGFR敏感突變患者帶來獲益。亞組分析結(jié)果顯示在預(yù)后相對較差的L858R患者和腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出優(yōu)異的療效獲益，相比阿美替尼單藥的PFS進一步提高，聯(lián)合治療模式有望成為該患者群體的優(yōu)選之一。

不過無論是奧希替尼還是阿美替尼，在臨床實踐中更有意義的問題是需要判斷出哪些患者僅接受三代靶向藥單藥一線治療就夠了，這樣患者只需在家口服奧希替尼或阿美替尼等三代藥，而不用到醫(yī)院接受化療。

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三代靶向藥聯(lián)合抗血管生成治療：未來可期

抗血管生成藥物與EGFR靶向藥的聯(lián)合旨在通過雙重阻斷VEGF和EGFR通路來延緩耐藥，進而改善EGFR突變NSCLC患者的臨床結(jié)局。FOCUS-A研究旨在探討伏美替尼（三代EGFR-TKI）聯(lián)合安羅替尼（抗血管生成藥物）一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的抗腫瘤活性和安全性。

今年歐洲肺癌大會（ELCC）上公布的數(shù)據(jù)顯示[6]，伏美替尼聯(lián)合安羅替尼一線治療的ORR為80%，疾病控制率（DCR）為100%，所有患者均觀察到腫瘤縮小。中位PFS為25.1個月，提示聯(lián)合療法可實現(xiàn)深度且持久的抗腫瘤療效。

所有患者的療效結(jié)果

值得注意的是，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中，既往認為預(yù)后較差的L858R突變患者的ORR為100%，中位PFS達25.1個月，意味著即使患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移且攜帶L858R突變，經(jīng)聯(lián)合方案一線治療后仍可實現(xiàn)超過2年的PFS獲益。

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有效率100%的“新興治療策略”

在今年WCLC會議現(xiàn)場，當(dāng)同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院教授周斐說出“客觀緩解率（ORR）100%”這句話時，這個以前在腫瘤藥領(lǐng)域幾乎不可能出現(xiàn)的數(shù)字也讓全場為之沸騰。

數(shù)據(jù)來自國內(nèi)百利天恒的iza-bren聯(lián)合奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC的治療方案。ORR達到100%，意味著iza-bren（EGFR×HER3雙抗ADC）聯(lián)合奧希替尼可以對腫瘤深度殺傷且實現(xiàn)殺傷腫瘤全員應(yīng)答，除了克制EGFR突變細胞還能克制那些潛在的耐藥細胞，有利延緩耐藥[7]。

目前的數(shù)據(jù)顯示12個月PFS率為92.1%，12個月總生存率為94.8%，即治療1年時絕大部分患者腫瘤仍然受到控制，都活得好好的，進一步佐證耐藥的延緩。

iza-bren聯(lián)合奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC II期研究主要療效結(jié)果

ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）大家已不算陌生，是將能殺死腫瘤細胞的毒藥，精準的送到腫瘤部位，相當(dāng)于“有靶向的化療”。iza-bren是靶向EGFR和HER3的新型雙抗ADC。它不光瞄準腫瘤里的EGFR，還能同時鎖定HER3，這就像一支隊伍兩面夾擊，把癌細胞打得無處可逃。

目前包括 iza-bren聯(lián)合奧希替尼在內(nèi)的三項治療EGFR突變NSCLC的臨床研究正在中國及全球范圍積極推進中，期待隨著數(shù)據(jù)的不斷積累與驗證，iza-bren 能夠為全球腫瘤患者帶來切實的療效獲益，實現(xiàn)從科學(xué)創(chuàng)新到臨床價值的成功轉(zhuǎn)化！

除此之外，目前還有多項三代EGFR靶向藥聯(lián)合ADC、三代EGFR靶向藥聯(lián)合放療等新型治療方案在探索，如TROPION-Lung14研究正在探索Dato-DXd（TROP2 ADC）聯(lián)合奧希替尼一線治療的潛力，該研究設(shè)計已在2025年ELCC會議[8]上公布，結(jié)果值得期待；2025年ASCO會議研究顯示[9]，奧希替尼聯(lián)合放療治療伴有腦轉(zhuǎn)移的患者的3年、5年和總體死亡率均更低，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生風(fēng)險更高，提示臨床應(yīng)用需權(quán)衡利弊。

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目前如“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”，以及“奧希替尼+化療”等方案都表現(xiàn)出優(yōu)于奧希替尼單藥治療的優(yōu)勢，但不同的聯(lián)合方案各有特點，因為沒有直接對比，尚不清楚哪些患者能從每種方案中獲益最多。但有更多的治療選擇對患者來說終歸是好事，EGFR突變NSCLC一線治療方案的選擇，應(yīng)平衡治療風(fēng)險與預(yù)期獲益，并結(jié)合疾病特征、治療目標(biāo)、偏好和經(jīng)濟負擔(dān)進行綜合考量。

總而言之，聯(lián)合治療方案的不斷發(fā)展為晚期EGFR突變NSCLC患者提供了更多的選擇，也促進更加個性化的治療實現(xiàn)。未來幾年，隨著這些治療方案在EGFR突變NSCLC積累更多應(yīng)用經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，并根據(jù)患者實際情況靈活調(diào)整治療策略，方是延長生存的關(guān)鍵！

參考文獻

[1] Ramalingam SS, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41–50.

[2] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med.

[3] Lu S , Byoung CC, Jong-Seok L, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib as First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): MARIPOSA Subgroup Analysis. 2023 ESMO Aisa. LBA10.

[4] Planchard D, J?nne PA, Kobayashi K, et al. First-line osimertinib + chemotherapy versus osimertinib monotherapy in EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 final overall survival. Oral presentation at: World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain.

[5] S Lu, et al. 2025 AACR CT053.

[6] Baohui Han, T. Chu, G. Yu, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. Abstract 62P.

[7] Zhou F, et al. Phase II Study of Iza-Bren (BL-B01D1) Combo With Osimertinib in EGFR Mutated Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients. 2025 WCLC. OA10.04.

[8] Sarah Goldberg, et al. 2025 ELCC. Abstract 123TIP.

[9] Rafi Aibani, et al. ASCO 2025. Poster 8556.

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