作者：seacat

2025 年 8 月 8 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)激酶抑制劑zongertinib（宗格替尼），用于治療經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的檢測出腫瘤具有 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 (TKD) 激活突變且已接受過全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。目前宗格替尼已被中國CDE正式納入優(yōu)先審評審批程序，有望年內(nèi)獲批。那么什么是HER2 TKD激活突變，宗格替尼的療效如何呢？TKI和ADC如何選擇？

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什么是HER2 TKD激活突變

HER2是一個跨細(xì)胞膜受體，結(jié)構(gòu)與它的“大哥”EGFR一樣也是由三個結(jié)構(gòu)域組成：胞外配體結(jié)合域（ECD）、短跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生突變，導(dǎo)致TKD結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不需要細(xì)胞外信號激活，自己就能持續(xù)激活下游信號通路，使細(xì)胞不斷增殖，驅(qū)動腫瘤生長。這些導(dǎo)致TKD結(jié)構(gòu)改變，驅(qū)動腫瘤生長的突變就是HER2 TKD激活突變。

對HER2 TKD進行抑制的藥物就是HER2 酪氨酸激酶抑制劑（HER2-TKI）。宗格替尼就是一種HER2-TKI。

圖一 EGFR結(jié)構(gòu)，HER2與之相似

HER2突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的關(guān)鍵致癌驅(qū)動基因突變之一，在NSCLC中的發(fā)生率約為2%-4%。2024年CHAPTER研究通過對23321例NSCLC樣本進行分析，顯示中國NSCLC患者人群中HER2突變率為3.8%。其中HER2突變的主要位置是酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD，占85%)，其次是胞外結(jié)構(gòu)域(ECD，占11%)和跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD，占3%)。HER2突變中外顯子20插入最為常見，其中Y772_A775dup (YVMA)插入占HER2突變的75%，這是一種HER2 TKD激活突變。

Y772_A775dup (YVMA)插入之外，外顯子 20 中的 G778_P780dup 和 G776delinsVC 突變是最常見的突變。NSCLC 中的HER2外顯子 20 和外顯子 19 也包括罕見的錯義突變，特別是在 V777、L755、G776 和 D769 位點。上述均屬于HER2 TKD激活突變。

胞外結(jié)構(gòu)域中的S310F突變最為常見（在NSCLC中約占5%–7%），這就不屬于HER2 TKD激活突變。

圖二 NSCLC中HER2突變種類

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宗格替尼治療未經(jīng)靶向治療HER2 激活TKD突變緩解率75%

美國FDA批準(zhǔn)宗格替尼是基于Beamion LUNG-1 (NCT04886804)研究數(shù)據(jù)，這是一項開放標(biāo)簽、多中心、多隊列臨床試驗，納入了攜帶 HER2 (ERBB2) TKD 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者，這些患者既往接受過全身治療，并接受了宗格替尼治療。主要療效指標(biāo)為客觀緩解率 (ORR) 和緩解持續(xù)時間 (DOR)。

在 71 例接受過鉑類化療但未接受過 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）或抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 治療的患者中，ORR 為 75% (95% CI: 63, 83)，其中 58% 的 DOR ≥ 6 個月。

在 34 例先前接受過鉑類化療和 HER2 靶向 ADC 治療的患者中，ORR 為 44%（95% CI：29, 61），其中 27% 的 DOR ≥ 6 個月。

安全性方面， 宗格替尼的劑量減少（5%）和治療終止（3%）的發(fā)生率較低。宗格替尼最常見的（> 20%）不良反應(yīng)是腹瀉（53%）、肝毒性（27%）、皮疹（27%）、疲勞（22%）和惡心（21%）。接受宗格替尼治療的1例患者發(fā)生了 3 級或更高級別的 TRAE。沒有報告治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病 (ILD) 病例。

宗格替尼的推薦劑量基于體重。體重<90公斤的患者，劑量為每日一次，每次120毫克。體重≥90公斤的患者，劑量為每日一次，每次180毫克。宗格替尼可與食物同服或空腹服用。

目前正在開展宗格替尼用于HER2突變NSCLC一線治療的 III 期研究 Beamion LUNG-2 (NCT06151574) 。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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HER2突變NSCLC治療格局逐漸清晰

隨著美國FDA批準(zhǔn)宗格替尼上市，HER2突變NSCLC的治療格局逐漸清晰，將根據(jù)HER2突變是否屬于TKD激活突變選擇治療方案。

多數(shù)HER2突變屬于TKD激活突變，宗格替尼為代表的HER2-TKI口服方便，ILD風(fēng)險低，療效顯著，對于HER2 TKD激活突變屬于較好的治療選擇。HER2 ADC不挑突變類型，TKI耐藥依然有效，可作為TKI耐藥后的挽救治療。此外，宗格替尼治療HER2 ADC經(jīng)治患者的療效明顯下降，但仍有一定療效，可作為HER2 ADC耐藥且HER2 TKD激活突變患者的挽救治療。

對于HER2 非TKD激活突變， 宗格替尼的療效較低（ORR 30%），因此應(yīng)該選擇HER2 ADC治療。

參考文獻

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DOI: 10.1056/NEJMoa2503704

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