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埃萬妥單抗聯(lián)合方案為EGFR突變晚期NSCLC伴TP53共突變患者提供治療新策略！

在EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療領域，TP53共突變作為發(fā)生率高達55%-65%的不良預后因子，長期制約患者生存獲益?；贗II期MARIPOSA研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）正式批準埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案的獲批不僅為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來PFS和OS雙重獲益的治療選擇，也針對TP53共突變患者提供全新臨床實踐方案。值此契機，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀中山大學附屬腫瘤醫(yī)院方文峰教授與上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院李子明教授就EGFR突變晚期NSCLC伴TP53共突變的治療現(xiàn)狀、埃萬妥單抗關鍵研究及機制，以及未來方向進行深度剖析，以啟迪臨床實踐。

在晚期NSCLC患者中，EGFR 敏感突變（如 19del/L858R）較為常見，而TP53共突變也是其中一種重要的伴隨突變。您能否結合自身的臨床經(jīng)驗，深入剖析TP53共突變在EGFR突變晚期NSCLC治療過程中所帶來的主要挑戰(zhàn)？

李子明教授

EGFR基因是亞洲肺癌患者中最常見的腫瘤驅(qū)動基因，在我國NSCLC患者中突變率高達50%[1]。隨著EGFR-TKI的迭代發(fā)展，其治療預后均優(yōu)于化療，第三代EGFR-TKI已成為目前一線標準治療方案。但是臨床發(fā)現(xiàn)一部分患者的EGFR-TKI治療效果不佳，而共突變被認為是靶向藥物反應性差的重要原因之一。在NSCLC患者中，TP53突變是EGFR最常見共突變類型，約50%-65%的EGFR突變陽性患者中可檢測到TP53共突變[2]。

TP53基因是一種位于17號染色體短臂17p13.1上的抑癌基因，參與調(diào)節(jié)DNA損傷與修復，誘導細胞凋亡與衰老，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及腫瘤血管形成等過程[3]。TP53的突變包括錯義、沉默、框架轉(zhuǎn)換(插入與刪除)及無意義突變，其中錯義突變?yōu)門P53最常見突變類型，其多發(fā)生于外顯子5-8[4]。TP53突變部位在不同類型的EGFR突變中不同，TP53外顯子5突變常發(fā)生于EGFR 21外顯子L861Q的患者中，而TP53外顯子7突變則常發(fā)生于在EGFR外顯子19del的患者中[5]。

研究表明，與TP53野生型相比，合并TP53突變的EGFR陽性NSCLC患者顯示出更短的PFS和OS，且會降低NSCLC患者接受EGFR-TKI的治療療效，預后不佳[6]。造成EGFR與TP53共突變靶向治療效果不佳的原因為容易發(fā)生小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)化和介導EGFR-TKI獲得性耐藥的發(fā)生等[7]。對于這類患者，聯(lián)合治療策略或可比單藥治療策略取得更好的獲益。因此，這類患者仍有未被滿足的需求，需尋找更有效的治療方案。

埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案已經(jīng)在我國獲批多項NSCLC適應癥，這為臨床治療帶來了新的選擇。在您看來，針對TP53共突變的晚期NSCLC患者，埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案展現(xiàn)出哪些獨特的治療優(yōu)勢？

方文峰教授

在TP53共突變的晚期NSCLC患者中，埃萬妥單抗聯(lián)合治療展現(xiàn)出顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療的臨床獲益。MARIPOSA研究的二次分析顯示，TP53共突變患者接受埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療的中位PFS為18.2個月，而奧希替尼組僅為12.9個月（HR=0.65；P=0.003），死亡或疾病進展風險降低35%[8]。

在總?cè)巳褐?，埃萬妥單抗聯(lián)合方案的生存獲益同樣突出。MARIPOSA研究中埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼相較于奧希替尼組顯著延長了PFS[9]，并且在亞洲人群中中位PFS可達27.5個月[10]。最終OS分析顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組較奧希替尼組中位OS延長可超12個月（HR=0.75；P<0.005），預計可突破4年；埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組3年OS率達60%，較奧希替尼組提升9%[11]。此外，該方案還顯著改善顱內(nèi)控制（3年顱內(nèi)無進展生存率36% vs 奧希替尼18%）和延緩癥狀進展（中位延遲超14個月），為患者提供全面生存獲益。

在EGFR ex20ins突變晚期NSCLC治療領域，埃萬妥單抗聯(lián)合化療也在TP53突變?nèi)巳褐腥〉昧双@益。PAPILLON研究顯示，TP53共突變亞組中接受埃萬妥單抗聯(lián)合化療的中位PFS達11.1個月，顯著優(yōu)于化療組的5.6個月（HR=0.29；P<0.0001），ORR提升至80%（化療組為53%；P=0.006）[12]。值得注意的是，無論ctDNA是否清除，埃萬妥單抗聯(lián)合方案的中位PFS均為化療組的2倍左右（清除亞組：12.2個月 vs 6.8個月，HR=0.26；未清除亞組：9.8個月 vs 4.8個月，HR=0.55），證明其對難治性亞組的強效控制能力。綜上，埃萬妥單抗聯(lián)合方案可有效逆轉(zhuǎn)TP53共突變等高風險生物標志物的不良預后，可為此類患者提供新的治療選擇。

埃萬妥單抗聯(lián)合治療方案在TP53共突變的晚期NSCLC患者中展現(xiàn)出顯著的療效優(yōu)勢，您認為其取得如此優(yōu)異療效的背后機制主要有哪些？

李子明教授

埃萬妥單抗作為一種EGFR/cMet雙特異性抗體，其在TP53共突變的晚期NSCLC患者中展現(xiàn)出的優(yōu)異療效，首先得益于其獨特的作用機制。該藥物不僅通過阻斷EGFR和cMet信號通路抑制腫瘤生長[13]，還通過其Fc結構域與免疫細胞表面的Fcγ受體結合，激活抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）[14]，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷能力。

TP53突變通常與基因組不穩(wěn)定性增加和腫瘤異質(zhì)性增強相關，這使得腫瘤細胞對傳統(tǒng)靶向治療更易產(chǎn)生耐藥性。而埃萬妥單抗的雙靶點抑制機制能夠有效應對這種異質(zhì)性，減少單一靶點抑制所帶來的耐藥風險。同時，TP53突變可能導致腫瘤細胞對免疫微環(huán)境的調(diào)控能力減弱，使得免疫系統(tǒng)更容易識別和攻擊腫瘤細胞，這也為埃萬妥單抗的免疫增強作用提供了有利條件。

埃萬妥單抗與蘭澤替尼的聯(lián)合使用，實現(xiàn)了不同作用機制藥物的優(yōu)勢互補。EGFR-TKI可抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路傳導，而埃萬妥單抗則通過雙特異性抗體的作用，同時靶向EGFR和MET，并激活免疫系統(tǒng)。這種聯(lián)合治療方案能夠更全面地打擊腫瘤細胞，增強治療效果，尤其是在存在TP53共突變等復雜基因背景的情況下，更能發(fā)揮其療效優(yōu)勢?？傊?，埃萬妥單抗通過其多機制協(xié)同作用，能夠在這些高挑戰(zhàn)性的臨床背景下實現(xiàn)更持久的腫瘤控制，從而在該患者群體中展現(xiàn)出顯著的療效優(yōu)勢。

隨著精準診療與個體化診療理念在NSCLC臨床診療領域的不斷深入與廣泛應用，其重要性日益凸顯。結合當前臨床實踐的實際情況，您認為在EGFR突變NSCLC領域，未來還有哪些值得我們進一步探索與研究的方向？

方文峰教授

隨著精準診療與個體化診療理念在NSCLC臨床診療領域的不斷深入與廣泛應用，其重要性日益凸顯。在EGFR突變NSCLC領域，未來值得深入探索與研究的方向主要包括：

深化三代EGFR-TKI耐藥機制研究。當前耐藥機制呈現(xiàn)高度復雜性與異質(zhì)性，涵蓋獲得性EGFR突變（如C797S）、旁路激活（如MET擴增、HER2擴增）、下游通路激活（如RAS-MAPK, PI3K-AKT）以及組織學轉(zhuǎn)化（如向SCLC轉(zhuǎn)化）等。因此，需要更系統(tǒng)地描繪不同治療線序背景下的耐藥圖譜，并大力推動針對性的新型耐藥克服策略研究。

持續(xù)優(yōu)化治療模式同樣關鍵，例如埃萬妥單抗皮下注射劑型，通過顯著縮短給藥時間、降低輸注相關反應（IRR）風險、提升患者便捷性[15,16]，有效優(yōu)化了治療體驗，為晚期EGFR突變NSCLC患者提供了更高效且安全的治療選擇。值得關注的是，埃萬妥單抗注射液皮下注射的上市申請已于2024年9月25日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局/NMPA受理，期待其早日獲批惠及更多患者。

最后，全面推進精準檢測是基石，基于生物標志物的精準分層是實現(xiàn)個體化治療的前提，未來有必要不斷加強和完善相關檢測體系，以更精準地指導臨床決策。

總結

總之，TP53共突變顯著降低EGFR突變晚期NSCLC患者對EGFR-TKI的治療反應，加劇預后不良風險。埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼通過雙靶點抑制與免疫激活的協(xié)同機制，在TP53共突變亞組中證實可突破傳統(tǒng)治療局限，實現(xiàn)生存獲益的全面提升。該方案在顱內(nèi)病灶控制及延緩癥狀進展方面亦展現(xiàn)臨床價值。針對EGFR ex20ins等特殊亞型，埃萬妥單抗聯(lián)合策略進一步拓展了治療優(yōu)勢。未來研究需持續(xù)深化耐藥機制探索、推進皮下劑型臨床應用，并完善生物標志物檢測體系，以鞏固精準診療的發(fā)展基礎。

專家簡介

李子明 教授

• 上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任
  

• 主任醫(yī)師、腫瘤學博士、上海交通大學博士生導師
  

• 中華醫(yī)學會腫瘤學分會青委委員
  

• 中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 青委委員
  

• 中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員兼內(nèi)科學組秘書
  

• 美國紐約葉史瓦大學愛因斯坦醫(yī)學院訪問學者(2014.8-2015.9)
  

• 獲得：上海市青年拔尖人才、上海市優(yōu)秀學術帶頭人
  

• 上海市浦江人才、上海市人才發(fā)展基金
  

• 主要研究方向為肺癌多學科綜合治療的基礎與臨床研究，擅長肺癌微創(chuàng)腫瘤消融術

專家簡介

方文峰 教授

• 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、中腫國家重點實驗室PI、博士研究生導師
  

• 國家高層次人才項目青年人才
  

• 廣東省特支計劃百千萬工程青年拔尖人才
  

• 廣東省杰出青年醫(yī)學人才
  

• 廣州市珠江科技新星
  

• CSCO非小細胞肺癌專業(yè)委員會委員
  

• CSCO鼻咽癌專業(yè)委員會委員
  

• 中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員
  

• 廣東省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)青年委員會副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學會精準醫(yī)學與分子診斷專業(yè)委員會副主任委員
  

• 廣東省臨床醫(yī)學會真實世界臨床研究專業(yè)委員會副主任委員
  

• 研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治療及免疫治療的臨床及轉(zhuǎn)化研究
  

• 主要課題：主持國家重大研發(fā)計劃（子課題）、國自然（6項）
  

• 代表論著：

  JAMA

  Cancer Cell

  JCO

  Lancet Oncology

  （2篇，2021，2018）、

  STTT

  Molecular Cancer

  Nature Communications

  J Thorac Oncol

  Clinical Cancer Research

  JITC

參考文獻：

[1]Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9(2):154-162.

[2]Hong S, Gao F, Fu S, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(5):739-742.

[3]Mathiot L, Nigen B, Goronflot T, et al. Prognostic Impact of TP53 Mutations in Metastatic Nonsquamous Non-small-cell Lung Cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2024, 25(3): 244-253.e2.

[4]Shang K, Huang H, Xu Y,et al. Efficacy and safety analyses of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors combined with chemotherapy in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer with an EGFR/TP53 co-mutation[J]. BMC Cancer. 2022 Dec 12;22(1):1295.

[5]Guo Y, Song J, Wang Y, et al. Concurrent Genetic Alterations and Other Biomarkers Predict Treatment Efficacy of EGFR-TKIs in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Review[J]. Front Oncol, 2020,10: 610923.

[6]Gu W, Liu P, Tang J, et al. The prognosis of TP53 and EGFR co-mutation in patients with advanced lung adenocarcinoma and intracranial metastasis treated with EGFR-TKIs[J]. Front Oncol. 2024 Feb 5;13:1288468.

[7]Peng M, Hu Q, Wu Z, et al. Mutation of TP53 Confers Ferroptosis Resistance in Lung Cancer Through the FOXM1/MEF2C Axis[J]. Am J Pathol, 2023, 193(10): 1587-1602.

[8]Felip E, Cho BC, Gutiérrez V, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.

[9]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.

[10]Lu S, Byoung CC, Jong-Seok L, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib as First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): MARIPOSA Subgroup Analysis. 2023 ESMO Aisa. LBA10..

[11]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.

[12]Goldman JW, Cho BC, Cheng S, et al. PAPILLON: TP53 Co-mutations, Sites of Insertion, and ctDNA Clearance Among Patients with EGFR Ex20ins-Mutated Advanced NSCLC. 2024 WCLC. MA12.06.

[13]Vijayaraghavan S, Lipfert L, Chevalier K, et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044-2056.

[14]Brazel D, Nagasaka M. The development of amivantamab for the treatment of non-small cell lung cancer. Respir Res. 2023 Oct 25;24(1):256.

[15]Sun ML, Martin G, HanJi-Youn, et al. Subcutaneous(SC)after intravenous(IV) amivantamab in advanced NSCLC:Initial results from PALOMA-2. 2025 ELCC. 58P.

[16]Leighl NB ,Akamatsu H, Lim SM, et al. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab,Both in Combination With Lazertinib,in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer:Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 2024;42(30):3593-3605.

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