CD8+T細(xì)胞排斥和腫瘤微環(huán)境（TME）功能障礙是抗PD-（L）1治療最具挑戰(zhàn)性的障礙之一。

2025年8月14日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)朱波、賈罄竹、劉新東共同通訊在Cancer Cell（IF=44.5）在線發(fā)表題為“DNASE1L3-expressing dendritic cells promote CD8+ T cell function and anti-PD-(L)1 therapy efficacy by degrading neutrophil extracellular traps”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)DNASE1L3的樹突狀細(xì)胞通過降解中性粒細(xì)胞外陷阱促進(jìn)CD8+T細(xì)胞功能和抗PD-（L）1治療療效。

該研究報道了腫瘤浸潤樹突狀細(xì)胞（DC）特異性表達(dá)脫氧核糖核酸酶DNASE1L3與癌癥患者抗PD-（L）1治療的有利結(jié)果正相關(guān)。DCs中的DNASE1L3條件敲除通過損害CD8+T細(xì)胞的浸潤和效應(yīng)器功能，導(dǎo)致腫瘤生長增強(qiáng)，并降低抗PD-L1的治療效果。相反，注射DNASE1L3可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤，減少TME中的耗竭，顯著延緩腫瘤生長并增強(qiáng)抗PD-L1反應(yīng)。DNASE1L3+DCs可以降解抑制腫瘤中CD8+T細(xì)胞空間分布的中性粒細(xì)胞外陷阱，從而在人類癌癥中建立細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞中心。該研究揭示了DC在調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞中的作用，并確定DNASE1L3是改善抗PD-（L）1治療的有前景的靶點(diǎn)。

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在治療癌癥方面取得了顯著成功，但其療效仍然局限于少數(shù)患者和適應(yīng)癥。低的原發(fā)反應(yīng)率和有限的持久生存益處強(qiáng)調(diào)了闡明ICB無反應(yīng)機(jī)制和確定有效治療靶點(diǎn)以提高ICB療效的必要性。

CD8+T細(xì)胞浸潤對于ICB療法的成功至關(guān)重要。腫瘤中CD8+T細(xì)胞豐度較高可以預(yù)測ICB治療的有利結(jié)果；相反，CD8+T細(xì)胞排斥與ICB抵抗有關(guān)。除了浸潤外，有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)和持久的ICB療效還取決于CD8+T細(xì)胞的功能。事實(shí)上，明確的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）中的各種因素導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為效應(yīng)器功能的喪失和最終終末衰竭。值得注意的是，一些新發(fā)現(xiàn)表明，CD8+T細(xì)胞功能受其固有中樞的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。

機(jī)理模式圖（圖源自Cancer Cell）

特別是，腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DC）已被證明可促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤并放大腫瘤內(nèi)的CD8+T細(xì)胞核反應(yīng)，獨(dú)立于其抗原提呈能力。因此，DC和CD8+T細(xì)胞之間的這種潛在正調(diào)節(jié)關(guān)系可能為增強(qiáng)癌癥免疫力和抗PD-（L）1療法的反應(yīng)提供了一個以前未被認(rèn)識的藥物靶點(diǎn)。

在這里，研究人員發(fā)現(xiàn)了DC在決定CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫和對抗PD-（L）1的反應(yīng)方面的一個以前沒有記載的功能，即通過其特異性表達(dá)DNASE1L3。具體而言，DNASE1L3+DCs通過降解中性粒細(xì)胞外陷阱來促進(jìn)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞中心的建立，以緩解CD8+T細(xì)胞的空間排斥并保持細(xì)胞毒性。研究結(jié)果表明，靶向DCs中DNASE1L3的表達(dá)可以作為一種潛在的有效治療策略，以增強(qiáng)對抗PD-（L）1的反應(yīng)。

參考信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00320-4