復(fù)方黃黛（RIF）是一種中成藥，是治療兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的重要藥物之一。但臨床應(yīng)用中RIF的劑量并不統(tǒng)一，在更大范圍的兒童APL患者中，RIF與全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合治療的長期有效性和安全性仍未見報(bào)道。

2025年8月22日，上海交通大學(xué)王卓、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院張麗、山東大學(xué)鞠秀麗共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“A multicenter single-arm clinical study of Chinese children’s cancer group-acute promyelocytic leukemia-2017 (CCCG-APL-2017) protocol”的研究論文。該研究在中國開展了一項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn)（ChiCTR-OIC-16010014）。

新診斷為APL的患者采用基于RIF和ATRA鞏固治療的CCCG-APL-2017方案進(jìn)行治療。評估了無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）結(jié)果。研究招募了200名確診為APL的患者。低危（LR）組六年OS率為100％，高危（HR）組為97.6％。 LR組6年EFS率為98.3%，HR組為97.6%。RIF 60 mg/kg/d劑量治療7天后血漿砷水平保持穩(wěn)定，停藥后14天內(nèi)恢復(fù)至基線水平，與135 mg/d/kg的濃度相一致。此外，誘導(dǎo)治療期間控制白細(xì)胞（WBC）維持在30×109/L或以下可降低誘導(dǎo)分化綜合征（DS）的發(fā)生率或減輕其癥狀。該研究表明，RIF聯(lián)合ATRA的CCCG-APL-2017方案治療兒童APL是有效且安全的。

急性早幼粒細(xì)胞白血病 (APL) 是急性髓系白血病的一個(gè)亞型，其分子水平特征為存在PML（早幼粒細(xì)胞白血?。┖蚏ARA（視黃酸受體α）的融合基因，該基因源于t(15;17)(q24;q21)染色體易位。這種細(xì)胞遺傳學(xué)異常導(dǎo)致一種致癌融合蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而破壞調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞分化的關(guān)鍵通路，特別是通過抑制RARA靶基因的正常轉(zhuǎn)錄活性。結(jié)果導(dǎo)致骨髓內(nèi)未成熟早幼粒細(xì)胞異常積聚，從而擾亂正常的造血過程，并引發(fā)該病的臨床表現(xiàn)。遺傳易感性和某些環(huán)境暴露（例如接觸致癌物質(zhì)或電離輻射）均已被確定為可能增加APL患病風(fēng)險(xiǎn)的潛在危險(xiǎn)因素。臨床上，APL 以發(fā)病迅速和明顯的出血傾向而聞名，表現(xiàn)為皮膚瘀斑、鼻出血和內(nèi)臟出血。該疾病還伴有彌漫性血管內(nèi)凝血 (DIC) 和血栓形成等并發(fā)癥，導(dǎo)致早期死亡率高。APL 曾是歷史上最致命的白血病之一。然而，全反式維甲酸(ATRA) 和三氧化二砷 (ATO) 等療法的出現(xiàn)已將其轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍斡膼盒阅[瘤。APL 的完全緩解率為 90% 至 100%。分化綜合征 (DS) 是 ATRA 和 ATO 治療的一種常見并發(fā)癥，目前認(rèn)為其是由 ATRA 和 ATO 誘導(dǎo)髓系細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、上調(diào)細(xì)胞表面整合素以及增強(qiáng)髓系細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附所致。這些過程導(dǎo)致血管通透性增加，炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，最終導(dǎo)致過度炎癥和隨之而來的組織損傷。

復(fù)方黃黛（RIF），又稱“復(fù)方黃黛片”，是一種經(jīng)臨床驗(yàn)證的中成藥，其治療成分整合了四種主要植物成分（礦雄黃、青黛、丹參和太子參）。該藥理制劑于20世紀(jì)80年代開發(fā)，策略性地采用礦雄黃作為主要活性成分，輔以青黛、丹參和太子參等輔助成分，協(xié)同增強(qiáng)雄黃的治療指數(shù)。當(dāng)代臨床研究已證實(shí)，RIF 與ATRA 或傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其療效結(jié)果與 ATO 方案相比不遜色。除了具有相當(dāng)?shù)目拱籽』钚酝猓?RIF 的方案還表現(xiàn)出明顯的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，包括與含 ATO 的療法相比，治療相關(guān)費(fèi)用明顯降低，住院時(shí)間顯著縮短。此外，已證實(shí) RIF 對肝功能的影響遠(yuǎn)小于 ATO。盡管 RIF 具有這些已得到充分證實(shí)的益處，但現(xiàn)有研究仍然主要集中于成年急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，導(dǎo)致其在兒科人群中的應(yīng)用存在顯著的證據(jù)缺口。此外，不同治療方案在 RIF 的最佳口服給藥參數(shù)和維持治療所需的時(shí)間方面存在很大差異，這凸顯了進(jìn)一步開展標(biāo)準(zhǔn)化臨床研究的必要性。

CCLG (中國兒童白血病組)-APL-2016方案鞏固治療期規(guī)定RIF口服劑量為60 mg/kg/d，療程為14天。在Luo等人描述的臨床方案中，鞏固期RIF口服劑量增加至135 mg/kg/d，口服給藥時(shí)間延長至15天。在SCCLG (華南兒童白血病組)-APL方案中，RIF以135 mg/kg/d的劑量口服，第14天砷濃度達(dá)到0.61 μmol/L。為了確定RIF在APL兒童患者中更合適的劑量和應(yīng)用時(shí)間，作者之前進(jìn)行了一項(xiàng)研究，評估了口服RIF在APL兒童患者中的藥代動力學(xué)和安全性。研究結(jié)果表明，每日 60 mg/kg 的劑量在兒童中產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)谷濃度高于成人。然而，對于兒科患者，RIF的用量和用藥時(shí)間仍需進(jìn)一步探討。鑒于誘導(dǎo)分化綜合征是 APL 患者初始治療的主要不良反應(yīng)，因此，關(guān)注該綜合征的發(fā)生和管理至關(guān)重要。這是一個(gè)重要的臨床問題，需要醫(yī)護(hù)人員認(rèn)真考慮和重視。

該研究基于 CCCG-APL-2017 方案，在中國多個(gè)中心開展了一項(xiàng)單臂臨床研究(ChiCTR-OIC-16010014)。該研究旨在優(yōu)化口服化療方案，并全面分析 ATRA和RIF治療兒童 APL 的療效、長期生存率和不良反應(yīng)。來自中國10家醫(yī)院的200名確診為APL的兒童患者被納入研究。研究表明，當(dāng)以每天60 mg/kg的劑量給予RIF時(shí)，砷血漿水平趨于穩(wěn)定，并且在誘導(dǎo)治療期間維持白細(xì)胞計(jì)數(shù)在30×109/L或以下可顯著降低分化綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，從而證明了該方案的有效性和安全性。

圖1 APL患者納入及治療結(jié)果流程圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02353-1