非小細胞肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均高居前列。近十年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療已成為NSCLC 的主要治療手段，深刻改變了NSCLC治療的臨床實踐。然而，在為NSCLC患者帶來生存獲益的同時，很多治療中的相關(guān)臨床問題仍未取得高級別循證學(xué)證據(jù)或形成確定性的結(jié)論。因此，本文梳理了NSCLC中免疫治療的相關(guān)7大熱點問題并逐一進行解析，期望給大家?guī)硪欢◣椭?/p>

01

NSCLC圍術(shù)期免疫治療選擇

1.1 新輔助治療階段的免疫治療策略

①可手術(shù)切除的Ⅱ~ⅢB期NSCLC是新輔助免疫聯(lián)合化療的主要適用人群，尤其對于可切除的Ⅲ期患者療效明確。

②對于潛在不可切的Ⅲ期NSCLC患者（包括ⅢB和N2），新輔助免疫聯(lián)合化療可顯著提高病理學(xué)顯著緩解（MPR）率和病理完全緩解（pCR）率，致使這一部分患者有機會在新輔助免疫聯(lián)合化療后獲得手術(shù)治療機會。

③對于Ⅱ期患者是否獲益，不同研究的結(jié)果有所差異，需要更多的相關(guān)研究來篩選獲益。

④在充分評估患者基線情況（包括腫瘤大小、部位、患者生命體征及安全性等因素）后，對于可切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)前可行3~4個周期的免疫聯(lián)合化療再決定是否手術(shù)。

1.2 輔助治療期間的免疫治療策略

①術(shù)前新輔助治療未使用免疫治療，IMpower-010研究和KEYNOTE-091研究等多項研究均證實術(shù)后含鉑化療后序貫免疫輔助治療可促進無病生存期（DFS）明顯延長，但KEYNOTE-091研究亞組分析提示PD-1高表達（PD-1≥50%）患者獲益趨勢不明確。

(第10項)

②術(shù)前已接受過新輔助免疫治療，術(shù)后繼續(xù)免疫單藥維持治療能夠降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，明顯改善術(shù)后總生存期（OS）和無事件生存期（EFS）。

③新輔助免疫治療手術(shù)后已達到pCR的患者，是否還需要繼續(xù)輔助免疫治療尚存在爭議，特別是CheckMate-816隨訪4 年的數(shù)據(jù)結(jié)果和CheckMate-77T亞組分析結(jié)果不完全一致，因此，對于這一部分患者需要平衡輔助免疫治療帶來的安全性風(fēng)險和經(jīng)濟負擔(dān)來慎重抉擇。若患者術(shù)后輔助治療意愿強烈，建議進行微小殘留病變（MRD）檢測，根據(jù)MRD結(jié)果判斷是否需要術(shù)后輔助治療。同時也要明確目前MRD檢測仍處于臨床探索階段，臨床應(yīng)用有限，未來期望更多關(guān)于MRD檢測臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的更新。

(第9項)

④術(shù)后輔助免疫治療的時長，多個臨床研究設(shè)計都將術(shù)后免疫輔助治療時間定為最長至1年，因此，對于這部分患者來說，術(shù)后應(yīng)再行1年的輔助免疫治療。

02

NSCLC免疫治療的耐藥機制及耐藥后的治療策略

2.1 免疫耐藥的定義

①原發(fā)性耐藥，指藥物暴露時間≥6周（2周期）的治療后，對初始治療缺乏反應(yīng)，6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展（PD）或者疾病穩(wěn)定（SD）時間<6個月。

②繼發(fā)性耐藥，目前臨床實踐中還存在爭議，目前多數(shù)專家推薦：一線免疫治療緩解的患者，繼發(fā)性耐藥中藥物暴露時間設(shè)為至少2個周期，且沒有持續(xù)緩解時間的要求；而療效評估為SD的患者，藥物暴露時間和病情穩(wěn)定持續(xù)時間設(shè)為超過6個月。

2.2 免疫耐藥的機制

免疫耐藥的機制復(fù)雜，與傳統(tǒng)化療和靶向等治療的耐藥機制不完全相同，其更多涉及腫瘤自身、腫瘤外和機體免疫等多方面因素。目前研究明確的機制包括：腫瘤內(nèi)源性、腫瘤外源性和宿主相關(guān)機制。

2.3 耐藥后的治療策略

2.3.1 針對免疫治療寡進展的治療選擇

①對于寡進展且體力狀態(tài)評分較好的患者可以繼續(xù)原方案免疫跨線治療或免疫聯(lián)合化療和（或）靶向治療，同時配合寡進展部位的局部治療，如手術(shù)、消融、熱療、介入以及放療等。

②如患者一般狀態(tài)快速惡化，建議按照免疫治療廣泛進展后的治療選擇。

2.3.2 針對免疫治療廣泛進展的治療選擇

免疫治療后廣泛進展定義相對明確，其治療策略涵蓋：全身化療、化療聯(lián)合抗血管生成治療、免疫再挑戰(zhàn)并聯(lián)合療法以及其他新型治療方案。

03

免疫治療療效評估——假進展與超進展

3.1 假進展

假進展，指免疫治療期間淋巴細胞和（或）炎性細胞浸潤等導(dǎo)致的腫瘤體積增大或者出現(xiàn)新病灶，NSCLC免疫治療出現(xiàn)假進展的比例約5.0%。

3.2 超進展

超進展，指免疫治療期間出現(xiàn)快速的腫瘤負荷增加和病情惡化的現(xiàn)象。目前超進展定義并沒有完全統(tǒng)一，多數(shù)專家認為超進展需要滿足3個條件：

①腫瘤動力學(xué)（進展速度>2倍）；

②RECIST百分比（ICIs治療期間腫瘤負荷增加>50%）；

③持續(xù)治療時間（治療失敗的時間<2個月）。

NSCLC免疫治療不同定義下超進展的發(fā)生率為5.4%~18.5%。

3.3 免疫治療療效評估

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免疫治療不良反應(yīng)管理策略

CSCO丨免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理(2024)

05

驅(qū)動基因陽性NSCLC患者的免疫治療

5.1 不同驅(qū)動基因陽性NSCLC的免疫治療選擇

5.2 驅(qū)動基因陽性NSCLC的免疫治療安全性評價

①多數(shù)專家認為EGFR-TKIs 或ALK-TKIs 與ICIs聯(lián)用存在很高的安全性風(fēng)險，故不推薦同時使用。

②MET-TKI和KRAS G12C抑制劑與免疫聯(lián)合治療的部分早期研究觀察到安全性風(fēng)險，有待進一步驗證。

③洗脫期，這里提到的“洗脫期”是指在從靶向治療轉(zhuǎn)換到免疫治療時，需設(shè)置一段無治療的時間段以清除靶向藥物的殘留，通常情況下是間隔2周左右，但具體時間需參考前序藥物的半衰期、臨床研究經(jīng)驗、綜合患者情況進行個體化的調(diào)整，平衡治療療效和安全性。

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特殊人群免疫治療選擇

許多特殊人群因為入組條件限制，常常被排除在臨床試驗以外，缺乏臨床療效及安全性數(shù)據(jù)，因此，對于特殊人群免疫治療的研究需要更加深入和全面，進一步了解不同特殊群體中各類免疫治療的最佳適應(yīng)證、禁忌證以及規(guī)范的治療流程，為臨床實踐提供更充實的依據(jù)。

07

其他臨床問題

7.1 免疫聯(lián)合化療周期選擇，4周期還是6周期

①目前研究顯示，新輔助免疫聯(lián)合化療3~4個周期比2個周期的MPR率更高，但是超過5個周期的增加與更高的MPR率無關(guān)，這提示對于免疫聯(lián)合化療的周期可能并不是越長越好。

②其他研究也顯示，與晚期NSCLC患者的3或4個周期免疫聯(lián)合一線鉑類藥物的化療相比，6個周期的免疫聯(lián)合化療并沒有提高總生存期。但是，對于這方面的研究依然很少，相關(guān)結(jié)論還需要未來大量臨床數(shù)據(jù)來佐證。

7.2 晚期NSCLC免疫維持治療時間的爭議

①對于一線使用PD-1/PD-L1抑制劑滿2年的晚期NSCLC患者是否繼續(xù)免疫治療？目前尚無定論。NCCN指南建議免疫維持治療2年，但也有其他觀點認為在患者有意向、沒有嚴(yán)重并發(fā)癥和持續(xù)臨床獲益的前提下維持治療可以持續(xù)3年甚至更長時間。而目前的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)接受固定持續(xù)時間2年的ICI治療患者與接受無限期ICI治療患者在總體生存率方面并沒有存在差異。因此，對于大多數(shù)患者，2年ICI治療后可以考慮停止治療并密切監(jiān)視。但對于一些特殊人群，2年可能并不是最佳方案，可根據(jù)具體情況決定。

②此外，完成2年ICI治療后停藥，如果后續(xù)疾病進展是否可以再次重啟免疫？NCCN指南不推薦后線免疫治療用于前線免疫治療中進展的患者，但并未對非因疾病進展停藥的患者提供相關(guān)建議。從KEYNOTE系列研究結(jié)果來看似乎非因疾病進展停藥的患者重啟免疫治療后仍有一定的臨床獲益。因此，對于2年后非因疾病進展停藥的患者，后續(xù)疾病進展時可考慮重啟免疫治療。

參考資料：

張志敏,章必成.非小細胞肺癌免疫治療熱點問題解析[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2025,50(6):726-733.DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.003854.

文章來源：e藥安全

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