全球數(shù)億患者翹首期盼“良藥”，已獲批的兩大全球首款既代表“對決爭鋒”也意味著“療效互補”聯(lián)合治療時代的開啟，三期在研管線更有重磅黑馬……未來幾年一個300多億美金的新藥市場正在形成，首款大藥預估峰值銷量達55億美金。

關(guān)于MASH與兩大全球首款

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代謝相關(guān)脂肪性肝?。?MASLD，俗稱“脂肪肝”）已成為全球最常見的慢性肝病之一。隨著疾病進展，MASLD的疾病譜包括 ： 代謝相關(guān)脂肪肝（ MAFL，原稱：非酒精性脂肪肝（NAFL））、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，原稱：非酒精性脂肪性肝炎（NASH））以及代謝相關(guān)脂肪性肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。

MAFL的纖維化進程大約需要14年才會進展至下一階段，因此大約有20%的MASLD患者患有MASH。一旦進入MASH階段，又會驅(qū)動疾病從肝纖維化向肝硬化發(fā)展，還與心血管事件、肝外癌癥和死亡風險上升密切相關(guān)：

20%的MASH患者可能會在3-4年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，1.5%-2%的肝硬化患者會進展為肝細胞癌。

圖源：肽研社 MAFLD/MASH自然病程

據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球MASH患病人數(shù)從2016年的3.1億上升到2020年的3.5億，并預計到2030年將達到4.9億。中國MASH患病人數(shù)2030年將達到5550萬人。由于我國MASLD檢查率及治療率偏低，因此該預測數(shù)據(jù)很可能被低估。

MASLD發(fā)病率上升與全球肥胖和糖尿病發(fā)病率上升密切相關(guān)，是少數(shù)沒有任何標準療法的常見病，存在巨大的治療空白，生活方式干預是其基石治療方案。2024年3月獲FDA批準上市的Rezdiffra?resmetirom是全球近40年來的首款MASH治療新藥。

MASH治療的兩個關(guān)鍵指標（FDA對新藥的要求）是：在III期臨床試驗中證明，纖維化一期改善且MASH無惡化，或者MASH消退且纖維化無惡化。

Rezdiffra是第一個在III期臨床研究中被證明可以逆轉(zhuǎn)纖維化的口服藥物，研究發(fā)現(xiàn)，每天服用100毫克Rezdiffra的患者中，有24%-36%的患者看到脂肪性肝炎消退，并且肝臟纖維化沒有惡化（安慰劑組比例為9%-13%）；24%-28%的患者每天服用100毫克Rezdiffra后纖維化得到改善，并且脂肪性肝炎沒有惡化，這一比例是安慰劑組的2倍。此外，接受劑量為100mg的Resmetirom治療52周后，患者肝臟脂肪水平平均降低51%。肝纖維化、肝臟體積和脾臟體積也顯著降低。

根據(jù)去年數(shù)據(jù)，Rezdiffra的批發(fā)采購成本價格(WAC) 定在每年4.74萬美元左右的水平，在美國獲得了80%的商業(yè)保險覆蓋，且95%的支付可以接受無創(chuàng)檢測而并不要求穿刺活檢診斷，這對于提高患者依從性幫助極大。而美國約有31.5萬名患有MASH并在2期或3期（F2和F3）出現(xiàn)嚴重纖維化的患者正在接受專家的治療。

患者基數(shù)保證及高商保覆蓋使得Rezdiffra上市首年即斬獲3.174億美元銷量收入，2025年上半年的銷售額為3.501億美元，二季度2.128億美元，相比一季度的1.373億美元，環(huán)比增長55%。

基于這一強勁的增長勢頭，原研公司Madrigal Pharmaceuticals預計Rezdiffra在2025年的全年銷售額有望達到8億美元以上，同時正在積極拓展F4期肝硬化患者的適應癥，如果成功，目標患者群體將進一步擴大。根據(jù)Madrigal 財報，使用Rezdiffra的患者人數(shù)不斷攀升，2025年一季度超過1.7萬例，相比于31.5萬例目標人群，滲透率僅5%，意味著潛在增長空間十分巨大。

不久前的8月19日，Rezdiffra（瑞美替羅）在歐盟市場獲有條件批準，用于治療伴有中重度肝纖維化（F2-F3 期）的非肝硬化代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASH）成人患者，預計年底上市銷售，明年將進一步放量增長。Evercore ISI分析師估計，根據(jù)無活檢要求標簽，到2030年，Rezdiffra的全球銷售額可能達到約26億美元，峰值時可能達到55億美元。

Rezdiffra盡管目前領先，但未來可能會面臨GLP-1藥物在MASH適應癥上的競爭，數(shù)據(jù)顯示已有超30種GLP-1藥物正在研究其治療MASH的潛力。2025年8月15日，諾和諾德宣布FDA已基于補充新藥申請（sNDA），批準 Wegovy?（司美格魯肽 2.4 mg）新增適應癥，用于治療伴有中度至重度肝纖維化（相當于 F2 至 F3 分期）、無肝硬化的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）成人患者，聯(lián)合低熱量飲食和增加體育活動。

這是全球首個且唯一獲批用于治療MASH的GLP-1受體激動劑。FDA此次批準基于諾和諾德III期ESSENCE試驗的積極結(jié)果。這項覆蓋1200名患者的臨床研究顯示：接受司美格魯肽治療的患者中，62.9%實現(xiàn)了脂肪性肝炎緩解且肝纖維化未加重，顯著優(yōu)于安慰劑組的34.3%；在改善肝纖維化且不加重脂肪性肝炎方面，治療組比例達36.8%，同樣遠超安慰劑組的22.4%。而除了司美，BI的survodutide、以及禮來的替爾泊肽都正在推進MASH適應癥。

綜上，MASH用藥市場將迎來兩大首款的市場爭鋒，同時有調(diào)查顯示，約25%的Rezdiffra使用者同時也在使用GLP-1產(chǎn)品，表明市場可能存在聯(lián)合用藥或差異化的需求空間，這同時意味著MASH將從無藥可用、少藥可選走向“聯(lián)合用藥、療效顯著提升”的時代。（繼續(xù)看下文）。

圖源： Bio Journey

MASH聯(lián)合用藥時代開啟，超300億美元新藥市場崛起

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書接上文，對比全球獲批MASH適應癥的兩大不同機制首款，投研分析人士認為在纖維化改善上，Rezdiffra似乎更具優(yōu)勢，經(jīng)安慰劑校正后，12%的Rezdiffra患者在治療一年后纖維化至少改善一個分期且MASH沒有惡化。Wegovy在72周時達到這一指標的可比數(shù)據(jù)為14.5%，這意味著Rezdiffra改善纖維化的速度相對更快。用藥便捷性上：Rezdiffra也可能具有優(yōu)勢，它是一種每日一次的口服藥片，而Wegovy是每周一次的注射劑。

不過，投研分析同時指出，Wegovy?（司美格魯肽）商業(yè)實力可能仍會超過Rezdiffra。諾和諾德美國公司已聘請了約130名銷售人員，專注于Wegovy在MASH領域的上市推廣，同時諾和諾德肥胖癥銷售代表將為MASH的上市做好準備，因為約80%的MASH患者同時患有肥胖癥，Wegovy?在應對關(guān)聯(lián)病癥治療及渠道資源積累共享方面將帶來更好的口碑及聯(lián)動效應。

考慮到未來面臨的市場競爭，Rezdiffra原研公司Madrigal正在加緊布局，目標指向聯(lián)合療法——7月30日，石藥集團宣布，其與Madrigal就口服小分子GLP-1受體激動劑SYH2086達成全球獨家授權(quán)，交易總對價最高可達20.75億美元，躋身臨床前小分子授權(quán)金額第一梯隊；Madrigal引入SYH2086，明確目標是將其與Rezdiffra聯(lián)用，打造“雙口服”的長期治療方案。

圖注：兩種不同機制藥物治療MASH的作用原理

Rezdiffra首席醫(yī)療官David Soergel 醫(yī)學博士也給出了開發(fā)Rezdiffra與口服GLP-1聯(lián)合療法的臨床理由，即希望通過每日一次口服藥丸，平衡GLP-1帶來的減重效果、與Rezdiffra的抗纖維化+降脂作用，以優(yōu)化MASH治療的療效和耐受性。

綜上，Leerink的分析師認為，這兩種藥物可能不會直接競爭。不同治療類別的組合療法可能會成為MASH的標準療法。Wegovy是首款在MASH中獲批的GLP-1藥物，而Rezdiffra則是一種甲狀腺激素受體-β激動劑。一些MASH患者可能已經(jīng)在使用Wegovy治療他們并存的肥胖癥?！爸Ц斗綄ezdiffra的覆蓋政策可能會演變?yōu)橐笠恍┗颊呤紫葒L試Wegovy（階梯治療），然后才能獲得Rezdiffra的報銷資格。”

除了與Rezdiffra同靶點的THRβ激動劑、GLP-1藥物，還有FGF21、PPAR等靶點激動劑正在加速中后期臨床，意圖在MASH這個藍海中分一杯羹。

圖源：常旸基金

就在不久前，GSK以20億美元買下了FGF21激動劑Efimosfermin alfa，已進入3期臨床，主打每月一次給藥的便利性，適用于中度至晚期MASH患者，II期數(shù)據(jù)顯示，45.2%的患者實現(xiàn)肝纖維化改善且MASH未惡化，但整體療效略遜于Efruxifermin。

Efruxifermin由Akero公司開發(fā)，也已進入III期臨床，尤其在F4期肝硬化患者中展現(xiàn)出顯著療效，是全球首個實現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)的MASH藥物。F4期患者普遍占MASH患者總量的15-20%，且進展到F4期這類患者死亡風險顯著提升，全球目前缺乏相關(guān)治療的創(chuàng)新有效藥物，Efruxifermin臨床和市場價值巨大。8月16日，《柳葉刀》發(fā)文披露了FGF21類似物efruxifermin的亮眼療效：

治療96周時高劑量組49%患者實現(xiàn)纖維化改善≥1期且MASH未惡化，在接受活檢的患者中這一比例更是高達75%，且30%患者的病情幾乎完全逆轉(zhuǎn)。

圖源：The Lancet

目前來看，MASH用藥將極大豐富，領頭新藥雖有競爭，但也都有自身差異化臨床價值：比如同為FGF21類似物，Efimosfermin alfa和efruxifermin在MASH治療領域存在競爭，但efruxifermin憑借更突出的臨床數(shù)據(jù)和差異化定位，在F4期患者市場更具競爭力，而efimosfermin alfa則通過便利性吸引中度患者群體。

未來，隨著更多領頭新藥的獲批上市，MASH用藥市場提速擴容，預計到2030 年將達到322億美元。業(yè)媒分析還指出，MASH的下一個階段，將不再是單一靶點的較量，而是圍繞THR-β、GLP-1、FGF21等多靶點、多機制的協(xié)同戰(zhàn)。

圖源： 常旸基金

中國創(chuàng)新力量多賽道布局，沖刺全球競爭

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Rezdiffra的成功，不僅推動全球MASH研發(fā)加速，更帶動THR-β激動劑成為當前最熱門的研發(fā)方向。藥事縱橫的統(tǒng)計報道指出，中國本土創(chuàng)新藥企已快速跟進，歌禮制藥的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK-31679 等多款國產(chǎn) THR-β激動劑已進入臨床 II 期階段，研發(fā)進度與國際接軌。業(yè)內(nèi)普遍預測，THR-β激動劑賽道將成為中國MASH領域?qū)崿F(xiàn)突破的關(guān)鍵方向，部分項目甚至有望在適應癥拓展、患者人群細分等領域超越海外藥企。

在 THR-β賽道之外，中國MASH研發(fā)呈現(xiàn) “多靶點、多技術(shù)” 并行的多元化格局。

在PPAR靶點領域：正大天晴的 Lanifibranor 是國內(nèi)首個進入臨床 III 期的 MASH 口服藥物；

雙靶點藥物領域：東陽光藥于2024 年 11 月與英國Apollo Therapeutics 達成近 10 億美元授權(quán)協(xié)議，將其FGF21/GLP-1 雙靶點融合蛋白HEC88473 的海外權(quán)益對外授權(quán)，創(chuàng)下中國 GLP-1類雙功能分子對外合作的金額紀錄；

小核酸技術(shù)領域：瑞博生物與勃林格殷格翰于 2024 年 1 月達成超 20 億美元合作，共同開發(fā) MASH 領域小核酸創(chuàng)新療法，該項目已于 2025 年初達成首個關(guān)鍵里程碑。小核酸藥物憑借其精準靶向 “不可成藥” 靶點的優(yōu)勢，有望為 MASH 治療開辟全新技術(shù)路徑。

新機制不斷涌現(xiàn)、聯(lián)合治療有望成主流，隨著研發(fā)進程不斷加速，MASH 治療的“精準化、協(xié)同化”未來，正加速到來。

參考來源：

[1] 常旸基金

[2] Bio Journey

[3] 藥事縱橫

[4] 潮藥Bar

[5] 醫(yī)學新視點

[6] 蓋德視界歷史報道

制作策劃

策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡

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