前言

膽道惡性腫瘤（BTC）起病隱匿，多數(shù)患者確診時已處于晚期。近年來，免疫檢查點抑制劑等治療藥物在晚期BTC治療中取得諸多進(jìn)展，豐富了臨床治療選擇1。阿得貝利單抗作為我國自主研發(fā)的PD-L1抑制劑，在腫瘤治療中展現(xiàn)出較好的療效和耐受性，尤其在晚期BTC治療中，其聯(lián)合治療模式的應(yīng)用潛力，更在真實世界中得到進(jìn)一步探索與驗證。本期為大家分享由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院馮婷婷教授提供的一例晚期膽管癌患者，經(jīng)PD-1抑制劑+貝伐珠單抗生物類似物治療后疾病進(jìn)展，換用阿得貝利單抗聯(lián)合多納非尼，實現(xiàn)病情的快速穩(wěn)定。同時，特邀蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院陳祖濤教授進(jìn)行點評，希望為臨床診療提供參考。

病例點評專家

陳祖濤教授

• 蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院（蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、蘇州市獨(dú)墅湖醫(yī)院） 感染病與肝病科主任/學(xué)科帶頭人

• 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

• 老年病與免疫教育部重點實驗室專家

• 蘇州市病原生物科學(xué)與抗感染醫(yī)藥重點實驗室專家

• 蘇州市醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會主任委員

• 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會委員

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會病毒性肝炎學(xué)組委員

• 蘇州市醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會副主任委員

• 蘇州市醫(yī)學(xué)會腫瘤靶向與免疫治療學(xué)組副組長

• 蘇州市抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委

• 蘇州市中西醫(yī)結(jié)合肝病專業(yè)委員會常委

• 蘇州市名醫(yī)，獲中國醫(yī)師協(xié)會抗疫先鋒之星稱號、江蘇省抗擊新冠先進(jìn)個人

病例分享專家

馮婷婷 教授

• 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科 副主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士 碩士生導(dǎo)師

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會感染病分會新發(fā)傳染病學(xué)組委員

• 蘇州市腫瘤靶向免疫治療委員會 秘書

• 蘇州市肝病學(xué)會委員

• 老年病與免疫教育部重點實驗室專家成員

• 姑蘇區(qū)預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組成員

• 主要研究方向：乙肝臨床治愈；肝硬化和肝癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)理研究、肝癌早期診斷、預(yù)防和干預(yù)；發(fā)熱查因及病原學(xué)精準(zhǔn)診斷和治療。

• 主持江蘇省青年基金等6項科研基金，臨床研究4項，以第一/共一及通訊作者發(fā)表SCI論文15篇，核心期刊論文10篇，申請專利1項，其中Journal of Hepatology（IF：30分）一篇，參與制訂了乙肝肝衰竭預(yù)警的中國標(biāo)準(zhǔn)，參加多次肝病相關(guān)國際會議并就研究課題進(jìn)行大會發(fā)言,榮獲蘇州大學(xué)“優(yōu)秀班主任”“優(yōu)秀帶教老師”“博習(xí)講師”等榮譽(yù)稱號。

病例資料

一

基本情況

• 患者男，63歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染1周”于2023-5-13入院

• 1周前無明顯誘因下出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴皮膚瘙癢，起初未予重視，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腹部CT提示：肝總管壁增厚伴膽管擴(kuò)張，占位不除外；近期體重減輕5kg左右

• 內(nèi)科對癥治療后癥狀未緩解

• 既往體健，否認(rèn)肝炎病史，蘇州本地人，有血吸蟲病史，有長期便秘史

二

基線檢查

影像學(xué)檢查

• 2023-5-10，膽總管壁增厚伴其上膽管擴(kuò)張

圖1 基線影像學(xué)檢查

實驗室檢查

• 血常規(guī)：WBC 6.51×10^9/L，Hb 130 g/L，PLT 260×10^9/L

• 血凝常規(guī)：PT 11.6 sec，F(xiàn)bg 4.42g/L，INR 0.87

• 生化全套：T-BIL 322μmol/L，AST 306.6U/L，ALT 315.8U/L，Alb 36.6g/L

• AFP：＜2μg/L，CA199：＞1200 mAU/mL；鐵蛋白 1378.8ng/ml

• 肝炎全套：（-）、自身免疫性肝病：（-）

三

臨床診斷

• 肝占位性病變（膽管癌可能性大）（Child-Pugh評分7分B級，ECOG 1分，BCLC C期，CNLC IIIa期）

• 肝功能衰竭

• 膽道感染

四

治療策略

• 膽道梗阻：經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)（PTCD）、保肝退黃、抗感染、改善通便

• MDT：影像科（影像學(xué)診斷）、普外科（外科治療指征）、介入科（局部治療）、腫瘤科（靶向/免疫）、感染科（綜合治療）

• 止血、保肝、降低門脈壓、營養(yǎng)支持對癥

五

治療經(jīng)過

• 2023-5-17，PTCD引流術(shù)及術(shù)后復(fù)查，膽汁病理：大量中性粒細(xì)胞背景中見少量異性細(xì)胞

圖2 2023-5-17影像學(xué)復(fù)查

• 2023-06-21，腹部膽管空腸吻合術(shù)+肝膽管切除術(shù)+膽囊切除術(shù)+空腸空腸吻合術(shù)。術(shù)后病理：（膽管）低分化腺癌，侵及膽管壁全層，侵犯神經(jīng)、緊鄰胰腺

• 2023-07-13，保肝治療后，肝功能正常，采用信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似物的“雙達(dá)方案”（家屬拒絕使用化療藥物）

• 2023-12-29，肝門部膽管癌治療后復(fù)查，腫塊較前（2023-06-20）有所縮?。桓伍T匯管區(qū)水腫

圖3 2023-12-29影像學(xué)復(fù)查

• 2024-12-09，治療方案調(diào)整：保肝治療，肝功能正常，換用“阿得貝利單抗（20mg/kg Q3W）聯(lián)合多納非尼（2片，bid）”抗腫瘤治療，病情穩(wěn)定；4個周期

表1實驗室復(fù)查結(jié)果

病例小結(jié)

患者為晚期膽管癌，2023-5接受1次PTCD，2023-06 行1次外科手術(shù)治療。2023-7到2023-12采用“雙達(dá)方案”，進(jìn)展后換為阿得貝利單抗聯(lián)合多納非尼 4周期（2024-1到2024-3），最近一次隨訪，患者病情穩(wěn)定，生存期約12個月，PFS 8個月，Child-Pugh評分5-7分；ECOG 0-1分。治療期間，曾突發(fā)右下肢水腫、肺栓塞，雙下肢超聲提示斑塊，使用了低分子肝素等抗凝治療，出院后使用艾多沙班抗凝。

專家點評

膽道惡性腫瘤（BTC）具有侵襲性強(qiáng)、死亡率高、預(yù)后差的特點。由于發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，傳統(tǒng)放化療改善患者生存效果欠佳1。免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，為 BTC 治療帶來新的希望。近年來，多項針對BTC免疫治療的臨床試驗相繼開展，為這一領(lǐng)域的治療探索提供了重要依據(jù)。早期的免疫單藥治療研究雖然在部分患者中顯示出一定的治療效果，能夠使腫瘤得到一定程度的控制，但總體有效率較低，難以廣泛應(yīng)用于臨床實踐。因此，研究者們開始將目光轉(zhuǎn)向免疫聯(lián)合治療策略，希望通過不同治療手段的協(xié)同作用，提高治療效果。而這一探索也取得了顯著進(jìn)展，其中 KEYNOTE-966、TOPAZ-1 等具有里程碑意義的研究結(jié)果證實，免疫聯(lián)合化療方案在治療晚期BTC時，其療效優(yōu)于單純化療2,3?；诖?，多種免疫聯(lián)合方案成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為臨床治療提供了重要的指導(dǎo)。

目前，國內(nèi)已上市多種免疫檢查點抑制劑，其中阿得貝利單抗是全新一代PD-L1抑制劑，其抗體類型為IgG4抗體，無ADCC和CDC效應(yīng)，并進(jìn)行了FC段AA突變改造，去除和巨噬細(xì)胞表面FCγR結(jié)合的能力，消除ADCP效應(yīng)，抗體更純凈、耐受性更優(yōu)，為患者的長期治療奠定了良好基礎(chǔ)。本病例為晚期膽管癌患者，其診療過程體現(xiàn)了當(dāng)前BTC治療的探索與實踐?；颊咴诮邮?“雙達(dá)方案” 治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，此時治療方案的調(diào)整至關(guān)重要。臨床團(tuán)隊選擇換用阿得貝利單抗聯(lián)合多納非尼進(jìn)行治療，最終使患者的病情得以穩(wěn)定。影像學(xué)檢查亦顯示肝門部膽管癌病灶較前縮小，進(jìn)一步印證了該聯(lián)合方案的抗腫瘤活性。

總體而言，該病例的治療方案選擇，高度契合當(dāng)前BTC治療向免疫聯(lián)合策略發(fā)展的新趨勢，為臨床中同類病例的診療實踐提供了寶貴參考。目前，評估 PD-L1 抑制劑阿得貝利單抗聯(lián)合 CTLA-4 抑制劑用于經(jīng)治晚期肝內(nèi)膽管癌患者的療效與安全性的研究正在探索中，期待其能為更多 BTC 患者帶來治療新希望。未來一方面需開展更多深度臨床研究，持續(xù)探索更優(yōu)治療方案，為攻克膽道惡性腫瘤這一難題注入更多力量；另一方面，也期待在多學(xué)科協(xié)作（MDT）診療決策的指導(dǎo)下，讓更多患者通過 MDT 模式實現(xiàn)生活質(zhì)量提升與生存時間延長?！耙股y免黑涼，前行必有曙光”！

參考文獻(xiàn)：

1. 中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO) 膽道腫瘤專家委員會.膽道惡性腫瘤免疫檢查點抑制劑治療中國專家共識(2025版).臨床腫瘤學(xué)雜志,2025,30(06):598-608.

2. DY Oh, AR He, M Bouattour, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Aug;9(8):694-704.

3. Kelley RK, Ueno M, Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, et al. KEYNOTE-966 Investigators.Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853–65.

撰寫：Robert

審校：Robert

排版：Kenken

執(zhí)行：Babel

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