上海
KRAS基因是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一，大約20%-25%的人類(lèi)腫瘤都存在
KRAS突變。在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，這一比例高達(dá)93%，而在結(jié)直腸癌（CRC）中也達(dá)到50%。KRAS蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中起關(guān)鍵作用，一旦發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖，形成腫瘤。
盡管
KRAS突變?cè)诎┌Y中如此普遍，但長(zhǎng)期以來(lái)它被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的小分子藥物很難有效抑制突變KRAS蛋白的功能，這使得
KRAS突變癌癥的治療選擇非常有限。特別是胰腺癌患者，即使接受了手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療，復(fù)發(fā)率仍然很高。
圖片來(lái)源：123RF
就在近期的《自然-醫(yī)學(xué)》雜志上，研究人員展示了一種能夠精準(zhǔn)靶向
KRAS基因突變的癌癥疫苗。根據(jù)1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，名為ELI-002 2P的癌癥疫苗具有良好的安全性和免疫激活作用，參與試驗(yàn)的患者中有68%獲得了強(qiáng)烈的T細(xì)胞應(yīng)答。研究指出，疫苗治療與更長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)生存期以及總生存期相關(guān)。
根據(jù)論文，ELI-002 2P疫苗直接靶向兩種最常見(jiàn)的KRAS突變體——G12D和G12R，這些突變?cè)谝认侔┖徒Y(jié)直腸癌中尤為常見(jiàn)。另外，疫苗包含18個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的肽段抗原，能夠同時(shí)激活CD8+和CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)。
在這項(xiàng)研究中，作者采用創(chuàng)新技術(shù)增強(qiáng)了疫苗分子的激活效率。傳統(tǒng)疫苗中的小分子肽很難有效到達(dá)淋巴結(jié)，而淋巴結(jié)正是免疫反應(yīng)啟動(dòng)的關(guān)鍵場(chǎng)所。為此，研究者嘗試給肽段和佐劑加上了脂質(zhì)分子，這些成分能夠與血液中的白蛋白結(jié)合，并借助白蛋白的運(yùn)輸系統(tǒng)高效到達(dá)淋巴結(jié)。這種精準(zhǔn)遞送技術(shù)大大提高了疫苗激活免疫系統(tǒng)的效率。
在1期臨床試驗(yàn)中，研究者招募了25名已完成標(biāo)準(zhǔn)治療但仍有微小殘留病灶的胰腺癌和結(jié)直腸癌患者，所有患者的腫瘤都攜帶
KRAS
G12D
G12R突變。經(jīng)過(guò)中位19.7個(gè)月的隨訪，研究結(jié)果顯示，絕大多數(shù)患者在注射疫苗后獲得了特異性T細(xì)胞反應(yīng)，包括誘導(dǎo)出具有抗腫瘤活性的CD4+和CD8+T細(xì)胞。
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細(xì)胞分析結(jié)果表明，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞表現(xiàn)出良好的效應(yīng)功能，可分泌顆粒酶B和穿孔素等殺傷性分子。并且，細(xì)胞具有效應(yīng)記憶表型，它們能夠長(zhǎng)期發(fā)揮抗腫瘤作用。其中有超過(guò)一半的患者出現(xiàn)了“抗原擴(kuò)散”現(xiàn)象，即免疫系統(tǒng)不僅針對(duì)疫苗中包含的
KRAS突變，還識(shí)別出了患者腫瘤特有的其他新抗原。這表明疫苗可能激活了更廣泛的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
研究人員采用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)估了不同T細(xì)胞增殖倍數(shù)對(duì)臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)能力，他們確定了一個(gè)關(guān)鍵的免疫反應(yīng)閾值——T細(xì)胞反應(yīng)水平達(dá)到基線的9.17倍。其中有68%的患者達(dá)到或超過(guò)這一閾值，他們屬于對(duì)疫苗產(chǎn)生高水平反應(yīng)人群。在隨訪期內(nèi)，該組患者的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期尚未成熟，仍在積累中。而另外低于閾值的低水平反應(yīng)組的患者，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為3.02個(gè)月；在總生存期方面，高水平反應(yīng)組的中位總生存期也仍在積累中，而低水平反應(yīng)組為15.98個(gè)月。
研究者指出，ELI-002 2P在微小殘留病灶環(huán)境中能靶向突變型KRAS抗原，為相關(guān)腫瘤治療提供了一種潛在毒性更低、更精準(zhǔn)的殘留病灶清除方法。但未來(lái)仍需要后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步判斷疫苗的治療療效。
參考資料
[1] Wainberg, Z.A., Weekes, C.D., Furqan, M. et al. Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 trial final results. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03876-4
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