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撰文： 中山大學(xué) 淺藍(lán)

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

腦部炎癥是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知與精神損害、長期后遺癥等會對患者的生命和健康造成重大威脅。

最新文獻(xiàn)表明，干細(xì)胞外泌體通過多種途徑干預(yù)神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展過程，包括抗炎免疫調(diào)節(jié)、異常蛋白清除、抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)再生修復(fù)和促進(jìn)血管生成等。

根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的案例，源自間充質(zhì)干細(xì)胞的鼻內(nèi)移植外泌體，最早可在 1 小時(shí)遷移到大腦中，并在移植后 24 h 內(nèi)持續(xù)增加，并成功減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和神經(jīng)損傷，從而恢復(fù)了認(rèn)知功能。

本文根據(jù)文獻(xiàn)盤點(diǎn)干細(xì)胞外泌體在腦部炎癥相關(guān)問題中的應(yīng)用與前景。

《自然》雜志上的科學(xué)研究提出，炎癥可能是導(dǎo)致大腦認(rèn)知問題的根本原因。

炎癥不僅會導(dǎo)致神經(jīng)元損失，還可能引發(fā)認(rèn)知障礙，與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切。研究還發(fā)現(xiàn)炎癥對阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病的致病能力可能超過目前主流認(rèn)知的β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白。

腦部炎癥是神經(jīng)炎癥的一種特定表現(xiàn)形式，相關(guān)疾病是一類涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的疾病，可因感染、自身免疫、毒素或其他因素引起，嚴(yán)重威脅患者的神經(jīng)功能甚至生命。

這種炎癥是大腦對損傷、感染或病理?xiàng)l件的免疫反應(yīng)，主要涉及膠質(zhì)細(xì)胞的激活，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留的邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞(BAM)，包括PVMs[1]。

雖然急性神經(jīng)炎癥是清除病原體和受損細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，但慢性或失調(diào)的神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)，如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、中風(fēng)和多發(fā)性硬化癥(MS)[2]。

干細(xì)胞外泌體：腦老化干預(yù)的新方向

外泌體是一種直徑約30-150納米的脂質(zhì)雙層膜小囊泡，由細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體產(chǎn)生，并通過胞吐作用釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。

這些微小的囊泡通過多種途徑干預(yù)神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展過程，為一系列難治性腦部疾病提供了全新的治療思路。其機(jī)制包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、異常蛋白清除、抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)再生修復(fù)和促進(jìn)血管生成等。

（圖片可見參考文獻(xiàn)3）

腦老化干預(yù)是外泌體療法未來的重要拓展方向。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體能夠降低衰老機(jī)體的衰老標(biāo)志物表達(dá)，提示外泌體可能具有逆轉(zhuǎn)腦老化的潛力[3]。

外泌體中的miR-17-92簇、SIRT1等分子可能通過調(diào)節(jié)衰老相關(guān)信號通路延緩腦衰老進(jìn)程。

雖然這一領(lǐng)域研究尚處于起步階段，但為預(yù)防和治療年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。

鼻滴外泌體1小時(shí)后到達(dá)大腦，

可減輕炎癥和神經(jīng)損傷

據(jù)報(bào)道，鼻內(nèi)外泌體給藥對各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型有效，包括缺血性卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、圍產(chǎn)期腦損傷、神經(jīng)退行性疾病和精神疾病[5]。相比之下，通過鼻內(nèi)移植可以在大腦中發(fā)現(xiàn)明顯更多的外泌體[6]。

圖片來自文獻(xiàn)[7]

綜合現(xiàn)狀而言，針對缺血缺氧性腦病，鼻內(nèi)給藥干細(xì)胞外泌體成為許多研究者的選擇。日本學(xué)者通過動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)表最新研究結(jié)果，證實(shí)：源自間充質(zhì)干細(xì)胞的鼻內(nèi)移植外泌體，最早可在 1 小時(shí)遷移到大腦中，并在移植后 24 h 內(nèi)持續(xù)增加，并成功減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和神經(jīng)損傷，從而恢復(fù)了認(rèn)知功能[7]。

干細(xì)胞外泌體改善不同腦部炎癥疾病的作用機(jī)制

近年來，干細(xì)胞外泌體在阿爾茲海默病、帕金森、亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥等多種腦部炎癥相關(guān)疾病的研究中表現(xiàn)出良好的前景。

（圖片可見參考文獻(xiàn)4）

（1）外泌體改善阿爾茲海默病相關(guān)的腦部炎癥

阿爾茨海默病(AD)作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征包括β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑和tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。外泌體在這兩方面均表現(xiàn)出調(diào)節(jié)潛力。

外泌體改善阿爾茲海默病相關(guān)的腦部炎癥

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體能夠通過攜帶胰島素降解酶(IDE)和中性內(nèi)肽酶(NEP)促進(jìn)Aβ的降解，減少其在腦內(nèi)的積累[3]。

在tau蛋白代謝方面，外泌體可以調(diào)節(jié)tau的磷酸化水平，抑制其病理性聚集。

外泌體能夠減輕阿爾茨海默病中的慢性神經(jīng)炎癥，通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性，降低炎癥因子對神經(jīng)元的損傷。

(2) 外泌體修復(fù)帕金森病相關(guān)的腦部炎癥

帕金森病(PD)的病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡和α-突觸核蛋白(α-Syn)的異常聚集。外泌體在α-Syn的代謝和傳播中扮演著復(fù)雜角色。一方面，病理性的α-Syn可以通過外泌體在細(xì)胞間傳播，擴(kuò)大神經(jīng)損傷范圍；另一方面，治療性外泌體又可以促進(jìn)α-Syn的清除，并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠通過傳遞神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗氧化物質(zhì)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，延緩疾病進(jìn)展。

在帕金森病的診斷中，尿液和腦脊液中攜帶LRRK2或α-Syn的外泌體顯示出作為生物標(biāo)志物的潛力，為疾病監(jiān)測提供了新思路。

（3）外泌體修復(fù)亨廷頓病相關(guān)的腦部炎癥

亨廷頓病(HD)是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，外泌體被確定為突變亨廷頓蛋白(mHTT)的載體之一，參與其細(xì)胞間傳遞。與此同時(shí)，外泌體也可以作為治療工具，通過傳遞siRNA或miRNA沉默突變基因的表達(dá)，或通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)減輕神經(jīng)損傷[4]。

雖然亨廷頓病的外泌體治療研究相對較少，但初步結(jié)果已經(jīng)顯示出一定的神經(jīng)保護(hù)效果，為這類難治性疾病帶來了希望。

小結(jié)

大腦中長期存在的慢性炎癥是加速腦老化、導(dǎo)致記憶減退和思維遲鈍的重要誘因。這種“看不見的炎癥”會持續(xù)損害神經(jīng)元，影響腦細(xì)胞間的正常信號傳遞。而科學(xué)研究表明，干細(xì)胞外泌體具有優(yōu)異的抗炎和再生修復(fù)特性。它們能夠穿越血腦屏障，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)大腦內(nèi)部的炎癥環(huán)境，抑制過度免疫反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)與再生。這些研究發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退提供了全新思路，使得外泌體療法有望成為預(yù)防和干預(yù)腦老化相關(guān)疾病的有效手段，為保護(hù)大腦健康開辟了創(chuàng)新途徑。

參考文獻(xiàn)

[1] 邵晨碩, 韋立航, 譚國鶴. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞在大腦穩(wěn)態(tài)和腦疾病中作用的研究進(jìn)展[J]. 解剖學(xué)報(bào), 2024, 55(4): 399-406.

[2] Dziewa M, Z?otek M, Herbet M, et al. Molecular and Cellular Foundations of Aging of the Brain: Anti-aging Strategies in Alzheimer’s Disease[J]. Cellular and Molecular Neurobiology, 2024, 44(1): 80.

[3] Quan J, Liu Q, Li P, et al. Mesenchymal stem cell exosome therapy: current research status in the treatment of neurodegenerative diseases and the possibility of reversing normal brain aging[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2025, 16(1): 76.

[4] Li J, Song J, Jia L, et al. Exosomes in Central Nervous System Diseases: A Comprehensive Review of Emerging Research and Clinical Frontiers[J]. Biomolecules, 2024, 14(12): 1519.

[5]Gotoh, S.; Kawabori, M.; Fujimura, M. Intranasal Administration of Stem Cell-Derived Exosomes for Central Nervous System Diseases. Neural Regen. Res. 2024, 19, 1249–1255.

[6]Betzer, O.; Perets, N.; Angel, A.; Motiei, M.; Sadan, T.; Yadid, G.; Offen, D.; Popovtzer, R. In Vivo Neuroimaging of Exosomes Using Gold Nanoparticles. ACS Nano 2017, 11, 10883–10893.

[7]Ikeda, T.; Kawabori, M.; Zheng, Y.; Yamaguchi, S.; Gotoh, S.; Nakahara, Y.; Yoshie, E.; Fujimura, M. Intranasal Administration of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome Alleviates Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Pharmaceutics 2024, 16, 446.

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