編者按：

細(xì)胞與基因治療作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的前沿領(lǐng)域，正以其獨特的治療理念和創(chuàng)新的技術(shù)手段，為人類健康帶來前所未有的希望與變革。在此背景下，我們策劃了 “中國細(xì)胞與基因治療 (CGT)100 人” 專欄，旨在深入挖掘中國基因細(xì)胞治療領(lǐng)域的杰出人物，展現(xiàn)他們的科研成就、創(chuàng)新精神以及為推動行業(yè)發(fā)展所做出的貢獻(xiàn)。

我們希望通過 “中國基因細(xì)胞治療 100 人” 專欄，全方位、多角度地展現(xiàn)中國基因細(xì)胞治療領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展態(tài)勢和人才風(fēng)采。這些杰出人物不僅是科研創(chuàng)新的先鋒，更是推動行業(yè)進步、造?；颊叩嫩`行者。他們的故事將激勵更多的人投身于基因細(xì)胞治療這一充滿挑戰(zhàn)與希望的領(lǐng)域，為我國乃至全球的醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展貢獻(xiàn)智慧和力量。同時，我們也期待通過本專欄，促進業(yè)內(nèi)人士的交流與合作，加速科研成果的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，讓基因細(xì)胞治療技術(shù)更快、更好地惠及廣大患者，為人類健康事業(yè)書寫新的輝煌篇章。

“目前商品化CAR-T在治療急性淋巴細(xì)胞白血病中的反應(yīng)率已接近“天花板”，下一個突破需要探索差異化路徑?！比A中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科主任醫(yī)師梅恒直言，臨床實踐既帶來了興奮的數(shù)據(jù)，也揭示了傳統(tǒng)模式難以跨越的瓶頸。

不久前，梅恒及其團隊在國際醫(yī)學(xué)頂刊 《The Lancet》（《柳葉刀》雜志）發(fā)表革命性研究，全球首次報道了直接在患者體內(nèi)制備CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的臨床成功。這一體內(nèi)制備CAR-T療法的里程碑式突破，標(biāo)志著血液腫瘤細(xì)胞療法的重大突破。

據(jù)了解，上述突破性是源自臨床觀察的 in vivo CAR-T（原位改造 T 細(xì)胞）設(shè)想，也正成為梅恒團隊新的探索方向。通過在患者體內(nèi)直接完成免疫細(xì)胞改造，這一策略有望突破傳統(tǒng)體外操作的限制，不僅可能帶來更高效的治療反應(yīng)，還能夠顯著縮短生產(chǎn)周期、降低成本，從而提高療法的可及性。

然而，科學(xué)構(gòu)想走向產(chǎn)業(yè)落地并非坦途。從早期臨床試驗到大規(guī)模推廣，in vivo CAR-T 需要跨越科研、生產(chǎn)、合規(guī)、監(jiān)管等多重關(guān)口。院企協(xié)作、自動化制造、床旁生產(chǎn)等多元模式的探索，正在為其鋪設(shè)更具可行性的道路。

在上述多個關(guān)口中，監(jiān)管的支持起著舉足輕重的作用。如在中國實行的“雙軌制”監(jiān)管為細(xì)胞治療提供了獨特土壤：既能保障探索，又能讓患者更早受益，細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域是高度創(chuàng)新的領(lǐng)域，IIT為醫(yī)院和科研院所的研究者他們提供了快速將實驗室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床驗證的途徑，上述梅恒團隊亦即是通過IIT所獲得的突破。

在中國基因細(xì)胞治療領(lǐng)域，IIT絕非“次要”或“補充”研究，而是驅(qū)動原始創(chuàng)新、探索臨床邊界、培育人才生態(tài)的核心引擎之一。它有效地填補了基礎(chǔ)研究與商業(yè)化開發(fā)之間的“死亡之谷”，為中國在全球這一前沿科技賽道中實現(xiàn)并跑乃至領(lǐng)跑提供了不可或缺的戰(zhàn)略支撐。

01.

從體外到體內(nèi)

臨床觀察催生科研突破

在全球細(xì)胞治療的發(fā)展浪潮中，這一領(lǐng)域始終經(jīng)歷著探索、發(fā)展、成熟與不斷迭代的過程。

自 2017 年全球首款 CAR-T 產(chǎn)品獲批以來，大量臨床數(shù)據(jù)已充分驗證，CD19 靶向 CAR-T 在 B 系腫瘤治療中展現(xiàn)出極高療效。

梅恒指出，CAR-T 在急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）等 B 系血液腫瘤中的治療效果已接近“天花板”。他解釋道：“在白血病的治療中，CAR-T 的療效已經(jīng)相當(dāng)理想，三個月的有效率接近 90%。在這樣的情況下，再要實現(xiàn)超越幾乎不可能。”

然而，CAR-T 并非“萬能鑰匙”。

在不同研究中，接受 CAR-T 治療的 B-ALL 患者復(fù)發(fā)率差異較大，2023年10月發(fā)布在《生物醫(yī)學(xué)》上的《急性淋巴細(xì)胞白血病中的CAR T細(xì)胞: 現(xiàn)狀和未來前景》文字提到，該范圍在 22% 至 75% 之間。[1]盡管 CAR-T 能夠為部分常規(guī)治療耐藥的惡性腫瘤患者帶來長期緩解，但該療法潛在的嚴(yán)重毒性也不可忽視，甚至可能導(dǎo)致器官損傷或死亡。[2]其中，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是最常見、最重要的不良反應(yīng)之一。研究顯示，在患有 B-ALL 的兒童中，CRS 的發(fā)生率高達(dá) 77%；在成人患者中，這一比例更高，可達(dá) 85% 至 93%。[3]

當(dāng)傳統(tǒng)靶點的潛力已被大幅挖掘殆盡，未來的創(chuàng)新突破便不可能依賴對同一靶點的簡單重復(fù)或“堆疊”。因此，一線臨床的研發(fā)重心逐步從“再卷同一靶點”轉(zhuǎn)向探索全新的靶點和策略。

在這一背景下，梅恒認(rèn)為 in vivo CAR-T有望成為團隊的重點攻堅方向。

這一設(shè)想并非源自簡單的理論推演，而是來自臨床中的直接觀察。

“在臨床治療中，我們注意到，當(dāng)患者接受某些藥物后，體內(nèi)的 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能狀態(tài)會發(fā)生明顯變化?！?/p>

免疫細(xì)胞之間的互作給了梅恒一個清晰的啟發(fā)：是否可以在患者體內(nèi)直接完成細(xì)胞的改造，而不是依賴復(fù)雜的體外操作？這可能是一條更為高效的路徑。

這一設(shè)想很快被系統(tǒng)化、概念化。梅恒介紹：“我們的項目在 2023 年便已啟動，并成功獲得國家自然科學(xué)基金委的原創(chuàng)項目資助。當(dāng)時的研究指南提出要構(gòu)建新型工程化免疫細(xì)胞，但尚未有人明確提出‘原位改造’的概念。”

而項目獲批，也意味著這一思路進入了更為規(guī)范的科研軌道。

所謂“原位改造”，有望讓免疫細(xì)胞在真實的腫瘤微環(huán)境中完成“現(xiàn)場重塑”。不過，科學(xué)構(gòu)想最終還是要回到臨床。

梅恒團隊的探索性臨床試驗進一步印證了這一設(shè)想的潛力。早期的人體實驗結(jié)果讓梅恒印象深刻：“在部分患者中，僅接受一次治療，14 天后影像學(xué)檢查即顯示 SUV 值完全消失。這在既往的經(jīng)驗中從未出現(xiàn)過，令我們十分震驚。我們當(dāng)時共納入了 4 位病情較重的患者，其中多數(shù)均出現(xiàn)了積極反應(yīng)，這超出了我們的預(yù)期?！?/p>

更多近年來的相關(guān)研究亦表明，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）或非病毒載體遞送基因片段，可以在動物模型乃至早期人體實驗中，直接誘導(dǎo) T 細(xì)胞獲得 CAR 功能。

這樣的突破性結(jié)果既帶來興奮，也提示研究者保持謹(jǐn)慎。梅恒坦言，當(dāng)前的臨床研究仍屬于早期探索階段，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)和大規(guī)模對照結(jié)果。因此必須更加謹(jǐn)慎地解讀這些現(xiàn)象。”

早期探索的價值并不在于立刻建立新的治療標(biāo)準(zhǔn)，而在于提供強有力的信號。不可否認(rèn)的是，這些結(jié)果為原位改造的可行性提供了重要的“生物學(xué)先驗”，也為下一步系統(tǒng)化的臨床研究指明了方向。

據(jù)了解，當(dāng)前梅恒團隊在病毒載體平臺上已基本實現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)突破，相關(guān)成果有望通過專利轉(zhuǎn)化實現(xiàn)落地。在非病毒載體上，由于國際上已有大量探索，但整體效果并不理想，路徑同質(zhì)化嚴(yán)重，因此梅恒表示更傾向于走差異化發(fā)展路線，而不是盲目跟隨已有熱點。

02.

多元路徑

走向落地的“萬里長征”

事實上，除了已展現(xiàn)出的臨床潛力之外，in vivo CAR-T 的發(fā)展在多個方面均展現(xiàn)出合理性。

其中，效率與成本的考量尤為關(guān)鍵。傳統(tǒng) CAR-T 的制備過程涉及采集、培養(yǎng)、擴增、質(zhì)控、冷鏈運輸與回輸?shù)榷鄠€環(huán)節(jié)，平均周期超過 3 周，費用動輒數(shù)十萬美元。相比之下，如果體內(nèi)改造能夠真正實現(xiàn)，將顯著簡化生產(chǎn)流程、縮短等待時間，并大幅提升患者的可及性。

然而，從實驗室技術(shù)到商業(yè)化落地，仍是一段“萬里長征”，絕非一蹴而就。

在梅恒看來，項目推進的關(guān)鍵，在于將“院—企—監(jiān)管”的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拆解為可執(zhí)行的角色分工。

梅恒特別強調(diào)與成熟生產(chǎn)方結(jié)盟的重要性。合作模式的本質(zhì)，是通過“院企+橋梁公司”的協(xié)同，分擔(dān)研發(fā)與生產(chǎn)責(zé)任。

“我們必須尋找可靠的國內(nèi)合作伙伴作為橋梁，這不僅是供應(yīng)鏈能力問題，更是合規(guī)與責(zé)任的分工問題。僅憑醫(yī)院的醫(yī)生無法獨立承擔(dān)生產(chǎn)工作，而單一企業(yè)也難以覆蓋研發(fā)與臨床的全部鏈條。作為醫(yī)生和科研人員，我的角色也不是承擔(dān)完整生產(chǎn)環(huán)節(jié)，而是與可信賴的產(chǎn)業(yè)方協(xié)同。通過引入合作方乃至上市公司，能夠在質(zhì)量體系和合規(guī)要求下實現(xiàn)完整閉環(huán)?！?/p>

這一模式有助于避免單一主體“既當(dāng)球員又當(dāng)裁判”，在昂貴且復(fù)雜的細(xì)胞藥質(zhì)量體系下分散風(fēng)險。

國際經(jīng)驗也顯示，頭部藥企正加速布局自動化和一體化制造平臺，以壓縮制造周期和成本，提高可及性。

例如，吉利德正在測試通過選用更健康的年輕細(xì)胞來將工藝縮短兩天，并推動半自動化環(huán)節(jié)向全自動化演進，以縮減質(zhì)控時間。諾華則依托 T-Charge 快速生產(chǎn)平臺，力爭將新一代療法的生產(chǎn)周期控制在 10 天以內(nèi)，而其現(xiàn)有產(chǎn)品 Kymriah 的制造周期為 3–4 周。

與此同時，去中心化部署的床旁生產(chǎn)（Point-of-Care, POC）也成為節(jié)約成本的重要探索方向。德國的一項院企合作試點，已在醫(yī)院內(nèi)建立自動化床旁生產(chǎn)單元，使 CAR-T 制品能夠在臨床現(xiàn)場直接完成制造，從而顯著降低物流與時間成本，減少對中央化工廠的依賴。這種方式有望實現(xiàn)制造成本的實質(zhì)性下降。

梅恒強調(diào)：“未來，體內(nèi)改造和床旁生產(chǎn)一定會成為路徑，但并不意味著所有路徑都必須統(tǒng)一到這一模式。避免‘一刀切’式的路徑依賴，更符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)實需求?！?/p>

值得注意的是，細(xì)胞治療作為非常規(guī)藥品，中國在監(jiān)管層面采取了“雙軌制”管理思路：一方面是以申報新藥申請（NDA）為目標(biāo)的注冊通道；另一方面是以臨床研究為目的的備案制。兩條路徑并行，意味著同一細(xì)胞治療可以分別從不同制度框架進入臨床。

這種模式既為新技術(shù)提供了快速驗證的機會，也讓部分“無藥可醫(yī)”的患者能夠在臨床探索中獲得嘗試性治療，同時推動研發(fā)進度加快。

在部分地區(qū)，如海南博鰲樂城先行區(qū)，享有特殊政策，允許在嚴(yán)格監(jiān)管條件下，先行開展部分境外尚未在中國獲批的細(xì)胞治療技術(shù)。這一制度設(shè)計不僅降低了部分患者的可及門檻，還能夠通過真實世界數(shù)據(jù)（RWE）的積累，逐步形成對療法安全性與有效性的證據(jù)支持。

在梅恒看來，現(xiàn)行制度兼顧了創(chuàng)新與臨床可及性?！半p軌制”既保障了前沿療法的探索，又為患者提供了更早期的治療機會。未來，如何更好地發(fā)揮雙軌優(yōu)勢，將成為推動細(xì)胞治療持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。

從體外到體內(nèi)，從實驗室到患者床旁，每一步都承載著突破傳統(tǒng)、提升可及性的期待。雖然前路依然充滿挑戰(zhàn)，但每一次技術(shù)迭代與創(chuàng)新，都在為最終攻克癌癥增添新的可能。

* 參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2693

5.1 The incidence of relapse among B-ALL patients who received treatment with CAR T-cells showed a wide variation in different studies and ranged between 22% and 75%。

[2]https://onco-hema.healthbooktimes.org/article/116250-rare-adverse-events-of-car-t-cell-therapy

Introduction: While capable of producing long-lasting remission in malignancies that are resistant to conventional treatments, CAR T-cell therapy is associated with potentially severe toxicity, which can lead to organ damage and even death.

[3]https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2693

5.2 The toxicity of CAR T-cell therapy can take many forms. One of the most important and most common toxicities related to the use of this relatively new therapeutic strategy is the cytokine release syndrome (CRS) [70]. In children with B-ALL, it was reported that the incidence of CRS can reach up to 77% [58]. In adults, figures are much higher and ranged from 85 to 93% depending on the study [53,71].

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