摘要：狂犬病作為致死率幾乎100% 的人畜共患病，每年導致全球數(shù)萬例死亡，其中亞洲和非洲地區(qū)尤為嚴重。暴露后預防（PEP）是阻斷發(fā)病的關(guān)鍵手段，而狂犬病免疫球蛋白（RIG）是三級暴露處理中的核心藥物。然而，傳統(tǒng)的馬源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）存在過敏風險，人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）又面臨供應短缺、價格高昂的困境。近年來，單克隆抗體（mAbs）技術(shù)的突破為狂犬病預防帶來新轉(zhuǎn)機，其具有中和活性高、特異性強、可標準化生產(chǎn)等優(yōu)勢，且通過“抗體雞尾酒” 策略可應對病毒變異問題。目前印度已批準兩款狂犬病單克隆抗體上市，中國等國家的在研產(chǎn)品也進入臨床后期。本文將從狂犬病病毒特性、暴露后預防現(xiàn)狀、單克隆抗體制備技術(shù)、已上市及在研產(chǎn)品進展等方面，全面解讀這一 “精準武器” 如何守護人類健康。

一、認識狂犬病：一種 “致命卻可防” 的疾病

狂犬病由狂犬病病毒（RABV）引起，屬于彈狀病毒科狂犬病毒屬，是一種單鏈 RNA 病毒。在電子顯微鏡下，它呈桿狀或子彈狀，直徑約 75nm，長度 100-300nm，早在 1885 年就被路易?巴斯德首次分離。病毒基因組編碼 5 種蛋白質(zhì)，其中糖蛋白（G）是關(guān)鍵 —— 它不僅是病毒表面的主要抗原，能與宿主細胞的乙酰膽堿受體結(jié)合，導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，還是中和抗體的主要作用靶點，直接決定病毒能否被免疫系統(tǒng)清除。

從結(jié)構(gòu)上看，狂犬病病毒糖蛋白分為三個結(jié)構(gòu)域：胞外域（氨基酸 1-439 位）、跨膜域（氨基酸 440-461 位）和胞質(zhì)域（氨基酸 462-505 位）。更重要的是，糖蛋白上分布著多個不同的抗原位點（AS），包括主要位點 I（氨基酸 226-231 位）、II（含 IIa 198-200 位和 IIb 34-42 位）、III（330-338 位），以及次要位點 IV（僅 251 位 1 個氨基酸）、a（342-343 位，又稱 G1）和 G5（261-264 位，含 VI 位點）（見圖 1）。目前已發(fā)現(xiàn)的單克隆抗體大多識別位點 I 和 III，針對次要位點的抗體尚未有文獻報道，這也為后續(xù)抗體研發(fā)留下了方向。

圖1 狂犬病病毒糖蛋白的抗原位點

狂犬病的傳播途徑主要是患病動物的咬傷、抓傷，或唾液接觸破損皮膚、黏膜。狗、狼、貓是主要的病毒儲存宿主，尤其是感染的狗，幾乎導致了所有人類狂犬病病例。病毒進入人體后，會從外周神經(jīng)末梢逐步向脊髓、大腦擴散，這個過程決定了它的潛伏期—— 平均 1-3 個月，最短可至 5 天，最長不超過 1 年，且咬傷部位越靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng)，潛伏期越短。一旦出現(xiàn)臨床癥狀（如恐水、怕風、咽肌痙攣等），患者幾乎 100% 死亡，目前尚無有效治療手段。

盡管狂犬病致命性極強，但它是完全可預防的。發(fā)達國家通過大規(guī)模動物疫苗接種，已大幅減少甚至消除狂犬?。坏趤喼?、非洲等地區(qū)，由于動物免疫覆蓋率低、公共衛(wèi)生資源有限，每年仍有數(shù)萬人死于狂犬病，其中 15 歲以下兒童占 40%。世界衛(wèi)生組織（WHO）強調(diào)，疑似暴露后及時規(guī)范處理是阻斷發(fā)病的關(guān)鍵，而這一過程離不開 “傷口清洗 + 疫苗接種 + 免疫球蛋白注射” 的三聯(lián)方案。

二、暴露后預防現(xiàn)狀：傳統(tǒng)免疫球蛋白的 “困境”（一）狂犬病暴露的分級與處理原則

根據(jù) WHO 標準，狂犬病暴露分為三級，不同級別處理方式不同：

I 級暴露：僅接觸或喂養(yǎng)動物，或動物舔舐完整皮膚，無需特殊處理；

II 級暴露：裸露皮膚被輕咬，或無出血的輕微抓傷、擦傷，需立即清洗傷口并接種狂犬病疫苗；

III 級暴露：貫穿皮膚的咬傷或抓傷、動物唾液污染黏膜或破損皮膚，以及與蝙蝠直接接觸，除傷口清洗和疫苗接種外，必須注射狂犬病免疫球蛋白（RIG）。

傷口清洗是基礎(chǔ)步驟，需用肥皂水（或清水）和流動水交替徹底沖洗至少 15 分鐘，再用稀碘伏或醫(yī)用酒精消毒；疫苗接種則是通過激活人體主動免疫，產(chǎn)生長期保護；而免疫球蛋白的作用是 “應急救援”—— 疫苗誘導主動免疫需要時間（通常 7-14 天），在此期間，免疫球蛋白可通過被動免疫直接中和傷口局部的病毒，阻止其擴散至神經(jīng)組織。數(shù)據(jù)顯示，“疫苗 + 免疫球蛋白” 的聯(lián)合方案可幾乎 100% 預防狂犬病發(fā)病，但前提是及時規(guī)范使用。

據(jù)估計，全球每年約 2920 萬人接受狂犬病暴露后預防，但僅有極少數(shù)三級暴露者能用上免疫球蛋白 —— 這一 “救命藥” 的供應和使用現(xiàn)狀，正面臨多重困境。

（二）傳統(tǒng)免疫球蛋白的局限性

目前臨床使用的狂犬病免疫球蛋白主要有兩類：馬源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）和人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG），但二者均存在明顯短板：

ERIG：從免疫馬的血漿中提取，價格相對較低，但最大問題是過敏風險—— 由于是異種蛋白，可能引發(fā)嚴重的超敏反應（如過敏性休克），且部分國家因動物保護組織反對，已停止生產(chǎn)；

HRIG：從免疫人群的血清中提取，安全性遠高于 ERIG，但受限于供體數(shù)量，全球供應嚴重不足，且價格昂貴（一支往往需要數(shù)千元），在低收入國家和地區(qū)幾乎難以普及。

此外，無論是 ERIG 還是 HRIG，都屬于多克隆抗體—— 即包含多種識別不同抗原位點的抗體混合物，生產(chǎn)過程依賴血漿捐獻，無法標準化，批次間質(zhì)量差異較大。這些問題使得全球范圍內(nèi)，尤其是狂犬病高發(fā)地區(qū)，三級暴露者的免疫球蛋白使用率極低，也推動科研人員尋找更理想的替代方案 —— 單克隆抗體。

三、單克隆抗體：狂犬病預防的 “精準升級”（一）單克隆抗體的優(yōu)勢：為何能取代傳統(tǒng)免疫球蛋白？

與多克隆的免疫球蛋白相比，狂犬病單克隆抗體（mAbs）具有三大核心優(yōu)勢：

中和活性高、特異性強：單克隆抗體由單一 B 細胞克隆產(chǎn)生，僅識別病毒上的一個特定抗原位點，能精準結(jié)合并中和病毒，且通過篩選可獲得中和效價遠高于 HRIG 的抗體；

可標準化生產(chǎn)：無需依賴血漿捐獻，通過細胞培養(yǎng)技術(shù)即可大規(guī)模生產(chǎn)，批次間質(zhì)量穩(wěn)定，能解決供應短缺問題；

安全性好、成本可控：通過人源化或全人源技術(shù)，可避免異種蛋白引發(fā)的過敏反應，且規(guī)?；a(chǎn)后成本有望降低，更適合低收入地區(qū)使用。

不過，單克隆抗體也有一個潛在風險：如果僅使用一種抗體（識別單一抗原位點），一旦病毒發(fā)生突變導致該位點結(jié)構(gòu)改變，抗體就會失效（即“逃逸突變”）。為應對這一問題，科研人員提出了“抗體雞尾酒”策略—— 將兩種或多種識別 “非重疊抗原位點”的單克隆抗體混合使用，即使病毒一個位點突變，另一種抗體仍能發(fā)揮作用，從而覆蓋更廣泛的病毒變異株。這一策略已成為當前狂犬病單克隆抗體研發(fā)的主流方向。

（二）單克隆抗體的制備技術(shù)：從雜交瘤到基因工程

單克隆抗體的制備技術(shù)歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，目前主要有三大技術(shù)路線，各有特點（見表1）：

表1 不同單克隆抗體制備方法的特點

1. 雜交瘤技術(shù)：單克隆抗體的 “開山鼻祖”

1978 年，科研人員首次通過雜交瘤技術(shù)制備出狂犬病單克隆抗體 —— 將免疫狂犬病疫苗的 BALB/c 小鼠脾細胞，與小鼠骨髓瘤細胞融合，形成 “雜交瘤細胞”，該細胞既能無限增殖，又能分泌特異性抗體。例如，Wiktor 等人制備的雜交瘤細胞，可保護實驗動物免受致命性狂犬病病毒感染；我國科研人員程偉等用美國 Fort Dodge 公司的疫苗免疫小鼠后，融合得到 1G8 和 4G11 兩種抗體，通過間接免疫熒光試驗（IFA）證實其具有高中和活性，且識別非重疊抗原位點（疊加指數(shù) 16.8%）。

不過，早期雜交瘤技術(shù)制備的多為鼠源抗體，存在兩大問題：一是物種差異導致抗體不穩(wěn)定，無法有效激活人體免疫保護；二是人體會產(chǎn)生 “人抗鼠抗體（HAMA）”，引發(fā)免疫反應。后來，科研人員通過 “人源化改造”（如 CDR 移植 —— 僅保留鼠源抗體的抗原結(jié)合區(qū)，其余部分替換為人源序列）或直接構(gòu)建 “人雜交瘤”（用人外周血 B 細胞與骨髓瘤細胞融合），解決了這一問題。例如，Dietzschold 等人從接種過狂犬病疫苗的人外周血中篩選出 9 種人單克隆抗體，其中 SO57 可中和多種狂犬病病毒株，后經(jīng) CHO 細胞表達純化，成為我國在研產(chǎn)品 rhRIG 的原型。

2. 抗體庫技術(shù)：高效篩選的 “新工具”

抗體庫技術(shù)通過構(gòu)建 “組合抗體庫”（含大量不同抗體基因），利用噬菌體展示、核糖體展示等方法，篩選出能特異性結(jié)合病毒抗原的抗體片段（如單鏈抗體 scFv、Fab 片段），再進一步構(gòu)建完整的人源免疫球蛋白。該技術(shù)無需動物免疫，可直接獲得人源抗體，且篩選效率高，是目前主流技術(shù)之一。

噬菌體展示技術(shù)：將抗體基因插入噬菌體外殼蛋白基因，使抗體片段展示在噬菌體表面，通過 “吸附 - 洗脫 - 擴增” 的循環(huán)篩選高親和力抗體。例如，Kramer 等人從接種過狂犬病疫苗的志愿者血液中提取淋巴細胞，構(gòu)建狂犬病病毒噬菌體抗體庫，用滅活病毒和純化糖蛋白篩選出 CR4098 抗體，可特異性結(jié)合抗原位點 III；我國趙曉玲等人構(gòu)建了庫容達 7×10?的人噬菌體 scFv 庫，篩選出 scFv-S12 抗體，能高效結(jié)合狂犬病病毒；方思達團隊則構(gòu)建了 8.3×10?庫容的 scFv 庫，驗證出 20 種中和活性超過 500 IU/mg 的人源化抗體。

核糖體展示技術(shù)：與噬菌體展示不同，該技術(shù)無需構(gòu)建噬菌體，直接在體外無細胞系統(tǒng)中進行轉(zhuǎn)錄翻譯，使抗體片段與 mRNA - 核糖體復合物結(jié)合，通過篩選獲得目標抗體。其最大優(yōu)勢是 “完全體外操作”，不受細胞依賴限制，且可通過基因突變實現(xiàn)抗體親和力成熟。例如，趙曉玲等人將之前構(gòu)建的 scFv 基因庫轉(zhuǎn)化為核糖體展示庫，經(jīng) 5 輪篩選后，獲得的抗體對狂犬病病毒具有高結(jié)合活性和中和活性。

3. B 細胞永生化技術(shù)：直接挖掘 “人體天然抗體”

該技術(shù)通過EB 病毒（EBV）轉(zhuǎn)化，使接種過疫苗的人外周血 B 細胞永生化（可長期體外培養(yǎng)），再篩選出能分泌中和抗體的 B 細胞克隆。由于這些 B 細胞來自人體免疫系統(tǒng)，其產(chǎn)生的抗體天然具有高親和力和廣譜性，且無需基因改造。例如，科研人員用 EBV 轉(zhuǎn)化能產(chǎn)生廣譜中和抗體的人 B 細胞，篩選出 RVC20 和 RVC58 兩種抗體，分別結(jié)合抗原位點 I 和 III，二者混合形成的 “雞尾酒” 可中和所有測試的狂犬病病毒株，在倉鼠模型中能 100% 保護致命性病毒攻擊，且中和濃度范圍遠低于 CR4098/CR57 組合。

四、已上市產(chǎn)品：印度的 “先行實踐”

目前全球僅有印度批準了兩款狂犬病單克隆抗體上市，分別是Rabishield（SII RMab）和 TwinrabTM（RabiMabs），二者通過不同策略實現(xiàn)了對傳統(tǒng)免疫球蛋白的替代，為其他國家提供了參考。以下將結(jié)合已上市產(chǎn)品與重點在研產(chǎn)品展開介紹，其中表 2 清晰梳理了當前已獲批或進入臨床階段的主要產(chǎn)品信息。

表2：狂犬病單克隆抗體已上市及臨床階段產(chǎn)品匯總

（一）Rabishield（SII RMab）：首個上市的人源單克隆抗體

Rabishield 由印度血清研究所（SIIPL）開發(fā)，2016 年 12 月在印度獲批，其活性成分是17C7 抗體（后更名為 SII RMab），最初由美國 MassBiologics 公司從攜帶人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因小鼠中篩選獲得，屬于全人源 IgG 抗體，特異性結(jié)合狂犬病病毒糖蛋白的抗原位點 III。

1. 臨床前數(shù)據(jù)：中和活性優(yōu)于傳統(tǒng)免疫球蛋白

在倉鼠致死性病毒攻擊實驗中，SII RMab 的中和效果顯著優(yōu)于 ERIG 和 HRIG，且不會干擾狂犬病疫苗的免疫應答（即不影響疫苗誘導的主動免疫）。體外實驗顯示，它能中和 25 株狂犬病病毒中的 92%，廣譜性較強。

2. 臨床試驗：安全且非劣于 HRIG

I 期臨床試驗（Gogtay 等人，印度健康成人）：采用劑量遞增設計（1、3、10、20 IU/kg），結(jié)果顯示 SII RMab 耐受性良好，無嚴重不良反應；當劑量為 10 IU/kg 時，結(jié)合狂犬病疫苗（RabivaxTM）后，14 天的狂犬病中和抗體幾何平均濃度（GMC）為 23.4 IU/mL，顯著高于 HRIG 組（20 IU/kg，15.3 IU/mL）（通過快速熒光灶抑制試驗 RFFIT 檢測）。

II/III 期臨床試驗（200 例三級暴露者）：按 1:1 隨機分配至 SII RMab 組（10 IU/kg）和 HRIG 組（20 IU/kg），均接受傷口清洗和五針法疫苗接種（0、3、7、14、28 天）。結(jié)果顯示，SII RMab 組 14 天的中和抗體 GMC 為 24.90 IU/mL，是 HRIG 組（5.88 IU/mL）的 4.23 倍（96.9018% 置信區(qū)間 2.59-6.94），證實其中和活性優(yōu)于 HRIG。

上市后安全性研究（印度班加羅爾，397 例三級暴露者）：SII RMab 組（142 例）僅 8% 出現(xiàn)局部延遲不良反應（疼痛 4.2%、腫脹 2.1%、傷口感染 0.7%），無嚴重并發(fā)癥，與 ERIG 組（243 例）、HRIG 組（12 例）的安全性無顯著差異。

3.潛在挑戰(zhàn)：無法中和特定病毒變異株

盡管 Rabishield 表現(xiàn)優(yōu)異，但存在一個局限：它是單一抗體，無法中和美洲地區(qū)秘魯蝙蝠攜帶的一種罕見狂犬病病毒變異株（該變異株的抗原位點 III 發(fā)生突變）。不過，WHO 工作組認為，作為首個上市的狂犬病單克隆抗體，其在 RIG 供應短缺的地區(qū)仍具有重要價值，建議通過上市后監(jiān)測進一步評估其在不同地區(qū)的適用性，并作為后續(xù)產(chǎn)品研發(fā)的參考。

（二）TwinrabTM（RabiMabs）：“抗體雞尾酒” 的首個實踐

TwinrabTM 由荷蘭 Crucell 公司和印度 Zydus 研究中心聯(lián)合開發(fā)，2019 年 9 月在印度獲批，是全球首個上市的狂犬病 “抗體雞尾酒” 產(chǎn)品，由兩種鼠源單克隆抗體按等效力混合而成：62-71-3（結(jié)合抗原位點 III，來自美國 CDC）和 M777-16-3（結(jié)合抗原位點 II，來自加拿大動物疾病研究所）。

1. 臨床前數(shù)據(jù)：應對病毒突變的 “雙重保障”

由于兩種抗體識別非重疊抗原位點，即使病毒一個抗原位點發(fā)生突變，另一種抗體仍能發(fā)揮作用，因此對變異病毒具有更強的包容性。在倉鼠模型中，用致死劑量的狂犬病病毒攻擊后，62-71-3 和 M777-16-3 的等效力組合能提供有效保護，證實其 “雞尾酒”策略的有效性。

2. 臨床試驗：安全且非劣于 HRIG

I/II 期臨床試驗（印度健康受試者）：采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計，在與狂犬病疫苗（Vaxirab N，Zydus Cadila）聯(lián)用時，RabiMabs 劑量高達 40 IU/kg 仍耐受性良好，無嚴重不良反應。

III 期臨床試驗（308 例三級暴露者）：按 1:1 隨機分配至 RabiMabs 組（40 IU/kg）和 HRIG 組（20 IU/kg），均接受傷口清洗和疫苗接種。通過 RFFIT 檢測顯示，兩組的狂犬病中和抗體水平無顯著差異，且 RabiMabs 組在第 84 天仍能維持保護水平（≥0.5 IU/mL），證實其非劣于 HRIG，且保護持續(xù)時間長。

需要注意的是，該試驗的受試者為 “疑似狂犬病暴露者”，而非“確診感染”—— 即未檢測咬人的狗腦組織是否攜帶狂犬病病毒，因此無法直接評估抗體對確診感染的治療效果，但從暴露后預防的角度，其有效性已得到驗證。

五、在研產(chǎn)品：中國及全球的 “新進展”

除已上市產(chǎn)品外，中國、美國等國家的多個狂犬病單克隆抗體候選藥物已進入臨床階段，其中我國在研的 rhRIG 和 SYN023 進展較快，有望早日填補國內(nèi)空白。

（一）rhRIG：中國首個進入臨床后期的產(chǎn)品

rhRIG（重組人狂犬病免疫球蛋白）由中國華北制藥集團（NCPC）與美國 MITT 公司合作開發(fā)，其原型是前文提到的 SO57 抗體（后經(jīng)基因優(yōu)化），屬于全人源單克隆抗體混合物，可中和多種狂犬病病毒株，目前已完成 I、II、III 期臨床試驗，正在申請上市。

1.臨床試驗數(shù)據(jù)：安全且有效

I 期臨床試驗（48 例中國健康成人）：測試 10、20、40 IU/kg 三個劑量，結(jié)果顯示所有劑量均耐受性良好，無嚴重不良反應，證實其安全性。

II 期臨床試驗（300 例健康成人，ClinicalTrials.gov 編號 NCT02559921）：比較 rhRIG 與 HRIG 聯(lián)合疫苗的中和活性、安全性和耐受性，結(jié)果顯示兩組中和抗體水平相當，rhRIG 安全性良好。

III 期臨床試驗（中國受試者，ChiCTR 編號 ChiCTR1900023809 等）：進一步驗證 rhRIG 聯(lián)合疫苗在三級暴露者中的有效性和安全性，目前已完成，數(shù)據(jù)顯示其非劣于 HRIG。

由于 rhRIG 是全人源抗體，且通過 CHO 細胞規(guī)?；a(chǎn)，未來上市后有望解決 HRIG 供應短缺和價格高的問題，尤其適合在我國狂犬病高發(fā)地區(qū)推廣。

（二）SYN023：“雞尾酒” 策略的中國代表

SYN023 由中國三諾生物（Synermore Biologics）開發(fā)，是一種人源化 “抗體雞尾酒”，由 CTB011 和 CTB012 兩種抗體按 1:1 混合而成，分別來自鼠源雜交瘤 3D11E3 和 7G11A3（經(jīng) CDR 移植改造為人源化抗體，僅保留鼠源抗體的抗原結(jié)合區(qū)），通過 CHO DG44 細胞表達純化。

1.臨床前數(shù)據(jù)：廣譜中和且保護力強

體外實驗顯示，SYN023 可中和中國、北美地區(qū)分離的多種狂犬病病毒株；在動物模型中，敘利亞倉鼠按 0.03 mg/kg 劑量注射 SYN023，比格犬按 0.1 mg/kg 劑量注射，其保護效果與 20 IU/kg 的 HRIG 相當，且劑量超過 0.1 mg/kg 時，中和抗體滴度與 HRIG 相似。

2.臨床試驗進展：進入 III 期準備階段

I 期臨床試驗（中國健康受試者）：采用開放、平行、單劑量設計，測試 SYN023 單獨或聯(lián)合疫苗的安全性、藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD），結(jié)果顯示所有不良反應均為 1-2 級（輕微、短暫），無長期后遺癥；注射后第 3 天，受試者中和抗體水平即達到保護水平（≥0.5 IU/mL），且中國受試者的 PK/PD 特征與美國受試者一致，證實其在中國人中的適用性。

II 期臨床試驗（美國受試者，ClinicalTrials.gov 編號 NCT02956746）：比較 SYN023（0.3 mg/kg）與 HRIG 聯(lián)合疫苗的安全性、PK 和 PD，結(jié)果顯示 SYN023 安全性良好，中和抗體水平達標，且 PK/PD 特征穩(wěn)定。

III 期臨床試驗：目前中國已計劃啟動，將在三級暴露者中驗證其有效性和安全性，預計未來 2-3 年可完成并申請上市。

（三）CL184：遺憾終止的 “先行者”

CL184 由荷蘭 Crucell 公司（后被強生旗下楊森收購）開發(fā)，是最早進入臨床的狂犬病 “抗體雞尾酒” 之一，由 CR57（結(jié)合抗原位點 I）和 CR4098（結(jié)合抗原位點 III）按 1:1 混合而成。在倉鼠模型中，CL184 聯(lián)合疫苗對 4 種蝙蝠來源的狂犬病病毒變異株（如銀毛蝠 Ln RABV、西峽谷蝠 Ph RABV）的保護率達 42%-100%，優(yōu)于 HRIG（19%-95%）；I 期臨床試驗顯示，CL184 聯(lián)合疫苗（RabipurTM）注射后，僅不到 40% 的受試者出現(xiàn)注射部位疼痛，無發(fā)熱、紅腫等嚴重反應，且第 14 天中和抗體水平均超過 0.5 IU/mL；II 期臨床試驗（青少年和成人）已完成，但未公布詳細數(shù)據(jù)。

遺憾的是，2011 年 Crucell 被楊森收購后，CL184 因戰(zhàn)略調(diào)整停止研發(fā)，目前已從臨床管線中移除。不過，其 “雙抗體雞尾酒”策略為后續(xù)產(chǎn)品（如 TwinrabTM、SYN023）提供了重要參考。

六、挑戰(zhàn)與展望：讓單克隆抗體惠及更多人

盡管狂犬病單克隆抗體取得了顯著進展，但要實現(xiàn)全球普及，仍面臨三大挑戰(zhàn)：

（一）臨床研究的 “樣本難題”

狂犬病暴露后預防的 III 期臨床試驗需要大量 “三級暴露者” 作為受試者，但由于狗咬傷發(fā)生率較低（尤其在發(fā)達國家），且需排除已接種過疫苗、有基礎(chǔ)疾病的人群，受試者招募難度大，導致試驗周期長、成本高。此外，目前所有 III 期試驗均針對 “疑似暴露者”（未確診狗感染病毒），缺乏 “確診感染” 受試者的數(shù)據(jù)，未來需探索更精準的臨床試驗設計。

（二）生產(chǎn)成本與可及性

雖然單克隆抗體可標準化生產(chǎn)，但前期研發(fā)、細胞培養(yǎng)、純化等環(huán)節(jié)成本較高，若定價過高，低收入國家和地區(qū)仍難以負擔。未來需通過技術(shù)優(yōu)化（如提高細胞表達量、簡化純化工藝）、政策支持（如專利豁免、批量采購），降低成本，讓產(chǎn)品惠及亞洲、非洲等狂犬病高發(fā)地區(qū)。

（三）病毒變異的 “長期應對”

隨著全球貿(mào)易和人員流動增加，狂犬病病毒可能出現(xiàn)新的變異株，導致現(xiàn)有抗體失效。因此，需持續(xù)監(jiān)測病毒變異情況，開發(fā)能識別更多抗原位點（如次要位點 IV、a）的廣譜抗體，或構(gòu)建包含 3 種及以上抗體的“多價雞尾酒”，提高對變異病毒的包容性。

不過，總體來看，狂犬病單克隆抗體的發(fā)展前景廣闊。從 1978 年首個鼠源雜交瘤抗體，到如今全人源“雞尾酒”產(chǎn)品上市，技術(shù)已日趨成熟；隨著中國、印度等國家的產(chǎn)品陸續(xù)獲批，傳統(tǒng)免疫球蛋白供應短缺的問題將逐步解決。未來，隨著成本降低、廣譜性提升，狂犬病單克隆抗體有望成為全球狂犬病暴露后預防的“標準武器”，助力 WHO 提出的“2030 年消除人類狂犬病”目標實現(xiàn)。

對于普通人而言，需記?。罕粍游镆螅瑹o論是否有單克隆抗體，立即規(guī)范清洗傷口、及時接種疫苗都是首要步驟；若為三級暴露，應在醫(yī)生指導下盡快使用免疫球蛋白或單克隆抗體，才能最大程度降低發(fā)病風險?？袢‰m致命，但只要科學預防，就能有效守護生命。

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