撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

許多致病蛋白質(zhì)，例如轉(zhuǎn)錄因子、E3 連接酶和支架蛋白，對于傳統(tǒng)的化學(xué)抑制方法來說，都被認為是不可成藥靶點。靶向蛋白降解能夠特異性地清除這類致病蛋白，并且可能極大地拓展我們對抗此前無法治療的疾病的能力。

目前已經(jīng)開發(fā)出了幾種靶向蛋白降解的方法，包括 PROTAC、ATTEC、LYTAC、AbTAC、FRTAC、TrimTAC 等。例如，利用現(xiàn)有化學(xué)配體針對疾病靶點的各種 PROTAC 分子已被開發(fā)出來，成功降解了諸如 BTK、BRD4、AR 和 KRAS-G12C 等疾病驅(qū)動蛋白。

然而，從頭開始發(fā)現(xiàn)蛋白降解劑仍然頗具挑戰(zhàn)性，這極大地阻礙了針對不可成藥靶點的研究進展。因此，我們需要一個強大且易于實施的篩選系統(tǒng)，實現(xiàn)高通量發(fā)現(xiàn)能夠降解蛋白質(zhì)的化合物，以解決這一瓶頸問題。

2025 年 9 月 10 日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/國科大杭州高等研究院姜海團隊與廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧賢明團隊合作（褚衍凱、陳奭爽、陳寅、方慧玲、陽明洋為論文共同第一作者），在NatureBiotechnology期刊發(fā)表了題為：A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種蛋白降解劑的新型高通量降解劑篩選平臺——DEFUSE（DEath FUSion Escaper），并運用平臺篩選到了依賴于泛素連接酶STUB1的新型分子膠降解劑，實現(xiàn)了對腫瘤驅(qū)動蛋白SKP2的高效降解。

靶向蛋白降解劑，能夠靶向傳統(tǒng)上認為不可成藥靶點，從而具有巨大的疾病治療潛力。

在這項新研究，研究團隊開發(fā)了一種高通量篩選方法——DEFUSE（DEath FUSion Escaper，DEFUSE有拆除引信的意思），用于識別小分子蛋白質(zhì)降解劑。

具體來說，研究團隊將目標蛋白質(zhì)與一種快速起效的可激活死亡蛋白 FKBP12 F36V-CASP9 進行融合，然后將表達該融合蛋白的基因元件轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)，建立穩(wěn)定表達細胞株。對死亡蛋白進行激活后，細胞會在數(shù)小時內(nèi)迅速死亡。而如果篩選文庫中存在能夠誘導(dǎo)目標蛋白降解的化合物，死亡蛋白就會一起被降解，從而讓細胞存活。這種方法將對目標蛋白的降解轉(zhuǎn)化為可視化的細胞存活-死亡表型，從而表明降解劑是否存在。

利用這種高通量篩選方法，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種小分子——SKPer1，它能促使致癌蛋白SKP2降解，并且能特異性地殺死表達 SKP2 的癌細胞。從機制上講，SKPer1 作為一種新型分子膠降解劑發(fā)揮作用，它并非直接抑制 SKP2 蛋白，而是將其招募至泛素連接酶 STUB1 附近，促使其與 STUB1 相互作用，導(dǎo)致 SKP2 發(fā)生泛素化并被降解。

SKPer1 在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用，且安全性良好。研究團隊進一步證明，來自 SKP2 的由 10 個氨基酸組成的序列可以作為一種通用的降解標簽，當其他目標蛋白與該標簽融合后，同樣可被 SKPer1 招募至 STUB1 附近而降解。

總的來說，該研究開發(fā)了一種蛋白降解劑的新型高通量降解劑篩選平臺——DEFUSE，將 STUB1 這一廣泛表達的泛素連接酶引入了分子膠領(lǐng)域，極大拓展了可利用的工具箱，也為 SKP2 這一個重要的不可成藥癌癥靶點提供了新的拮抗手段和藥物開發(fā)路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02793-8