上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
大多數(shù)單基因診斷的神經(jīng)發(fā)育障礙通過單倍體不足（haploinsufficiency）機(jī)制致病，即一個(gè)基因的兩個(gè)拷貝中僅有一個(gè)保持功能。SCN2A基因單倍體不足是神經(jīng)發(fā)育障礙最常見的病因之一，常表現(xiàn)為自閉癥、智力殘疾，并在部分患兒中伴發(fā)難治性癲癇。
2025 年 9 月 17 日，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：CRISPR activation for SCN2A-related neurodevelopmental disorders 的研究論文。
該研究將CRISPR 激活（CRISPRa）技術(shù)應(yīng)用于SCN2A單倍體不足的治療， 在相當(dāng)于人類 10 歲的青春期小鼠模型中，成功恢復(fù)了其大腦中 SCN2A 水平，逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)發(fā)育障礙。這表明了即使大腦大部分萬余完成的情況下，
SCN2A單倍體不足仍可獲得有效治療。
眾所周知，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，通過gRNA將Cas9 酶靶向結(jié)合目標(biāo) DNA 序列，然后切割目標(biāo) DNA 雙鏈，造成DNA 雙鏈斷裂，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)特定基因的敲除。
而斯坦福大學(xué)亓磊等人開發(fā)出了切割活性喪失的dCas9，其保留了 Cas9 結(jié)合 DNA 的能力，但不會(huì)切割 DNA 雙鏈，將 dCas9 與轉(zhuǎn)錄激活蛋白融合，就能實(shí)現(xiàn)對(duì)特定基因的激活，增加基因表達(dá)水平，這一技術(shù)被稱為CRISPR 激活（CRISPR activation，簡稱為CRISPRa）。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)以
SCN2A單倍體不足作為概念驗(yàn)證，證明了通過CRISPR 激活（CRISPRa） 技術(shù)，調(diào)整現(xiàn)存功能基因拷貝的表達(dá)量，足以挽救
Scn2a單倍體不足小鼠的神經(jīng)相關(guān)表型。
研究團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)，在青春期（大約相當(dāng)于人類的 10 歲）小鼠模型中恢復(fù)
Scn2a表達(dá)，能夠挽救
Scn2a單倍體不足 （
Scn2a+/? ）相關(guān)的電生理缺陷。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)通過腺相關(guān)病毒（AAV）遞送的 CRISPRa 對(duì)青春期小鼠進(jìn)行治療，證明了該技術(shù)可矯正新皮質(zhì)錐體細(xì)胞的內(nèi)在缺陷和突觸缺陷，而這正是導(dǎo)致
SCN2A單倍體不足引發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙和癲癇病因的主要細(xì)胞類型。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，全身系統(tǒng)性遞送的 CRISPRa 能使
Scn2a+/? 小鼠模型對(duì)抗化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。
最后，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，AAV-CRISPRa 治療可挽救
SCN2A單倍體不足的人類干細(xì)胞來源的神經(jīng)元的興奮性異常。
總的來說，這些研究結(jié)果展示了基于 CRISPRa 的治療策略挽救
SCN2A單倍體不足的潛力，并證明即使在青春期階段進(jìn)行干預(yù)仍可改善神經(jīng)發(fā)育表型。
研究團(tuán)隊(duì)表示，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)沒有足夠的 SCN2A 時(shí)，大腦的解剖結(jié)構(gòu)完好無損，神經(jīng)元突觸也依然存在，只是無法成熟，而提高 SCN2A 水平，能夠讓這些突觸恢復(fù)正常，并預(yù)防了癲癇發(fā)作。
據(jù)悉，Regel Therapeutics已從加州大學(xué)舊金山分校獲得了該技術(shù)授權(quán)，用于開發(fā)治療
SCN2A單倍體不足的療法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09522-w
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