嚴(yán)重干燥性角結(jié)膜炎患者的彌漫性麗絲胺綠染色（一種眼科檢查圖像，麗絲胺綠是一種染色劑，用于檢測(cè)眼表?yè)p傷，染色區(qū)域表示角膜和結(jié)膜上皮受損的部位）。

電腦屏幕前工作八小時(shí)，手機(jī)刷到深夜，空調(diào)房里一待就是一整天——這是許多人的日常，也是眼睛健康的噩夢(mèng)。當(dāng)眼睛開(kāi)始頻繁出現(xiàn)干澀、刺痛、異物感時(shí)，干眼癥很可能已經(jīng)悄然而至。作為現(xiàn)代社會(huì)的流行病，干眼癥正影響著全球數(shù)億人的生活質(zhì)量。

令人振奮的是，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員張繼穩(wěn)團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，為干眼癥的治療帶來(lái)新希望。研究團(tuán)隊(duì)成功破解了一個(gè)長(zhǎng)期困擾醫(yī)學(xué)界的難題：如何讓治療干眼癥的生物藥物擺脫零下80攝氏度超低溫儲(chǔ)存的束縛？他們通過(guò)一種巧妙的凍干技術(shù)，讓這些原本極其“嬌貴”的細(xì)胞外囊泡藥物能夠在普通冰箱的4℃環(huán)境下保存兩個(gè)月以上。這一技術(shù)進(jìn)步意味著這種先進(jìn)療法有望從大型醫(yī)院走進(jìn)社區(qū)診所，讓更多患者受益。

干眼癥：眼睛的“潤(rùn)滑劑”出了狀況

要理解這項(xiàng)研究的意義，我們首先需要了解干眼癥是什么。正常情況下，我們的眼睛表面覆蓋著一層薄薄的淚膜，它就像眼睛的“潤(rùn)滑劑”，不僅能保持眼表濕潤(rùn)，還能提供營(yíng)養(yǎng)、抵御細(xì)菌。當(dāng)淚液分泌不足或蒸發(fā)過(guò)快時(shí)，這層保護(hù)膜就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致眼睛干澀、發(fā)炎，這就是干眼癥。

目前治療干眼癥的方法主要包括人工淚液、抗炎藥物等，但這些治療往往見(jiàn)效緩慢且療程較長(zhǎng)。更重要的是，它們只能緩解癥狀，難以從根本上修復(fù)受損的眼表組織。因此，科學(xué)家們一直在尋找更有效的治療方法。

（圖片來(lái)源：維基百科，作者：Jesse Vislisel, MD and Brice Critser, CRA）

細(xì)胞間的“快遞”——細(xì)胞外囊泡

近年來(lái)，一種被稱(chēng)為“細(xì)胞外囊泡”的微小結(jié)構(gòu)引起了科學(xué)家的注意。如果把細(xì)胞比作工廠，那么細(xì)胞外囊泡就像是細(xì)胞發(fā)出的“快遞包裹”。這些直徑只有幾十到幾百納米的小泡，攜帶著蛋白質(zhì)、核酸等各種“貨物”，在細(xì)胞之間傳遞信息，調(diào)節(jié)各種生理功能。

特別值得一提的是，從牛奶中提取的細(xì)胞外囊泡（mEVs）具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，這些來(lái)自天然食品的囊泡不僅安全性高，還具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖等多種功能。這些特性使它們成為治療干眼癥的理想候選者。

然而，要將細(xì)胞外囊泡應(yīng)用于臨床治療，還面臨著一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)——儲(chǔ)存問(wèn)題，如何才能讓這種“快遞包裹”保持新鮮呢？

根據(jù)國(guó)際細(xì)胞外囊泡學(xué)會(huì)的建議，這些囊泡需要在-80℃的超低溫冰箱中保存。想象一下，如果每個(gè)醫(yī)院、診所都需要配備這樣昂貴的設(shè)備，還要考慮運(yùn)輸過(guò)程中的冷鏈保障，將大大增加治療成本，限制這種療法的推廣應(yīng)用。

就像新鮮的水果需要適當(dāng)?shù)谋４娣椒ú拍苎娱L(zhǎng)保質(zhì)期，科學(xué)家們也在尋找讓細(xì)胞外囊泡在常規(guī)條件下保持“新鮮”的方法。

來(lái)自細(xì)菌的啟發(fā)：依克多因的神奇保護(hù)

故事的轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在一種叫做“依克多因”的天然物質(zhì)上。依克多因分子本質(zhì)上是一種環(huán)狀氨基酸。1985年，由德國(guó)波恩大學(xué)的加林斯基教授在埃及沙漠的瓦迪·納特倫鹽湖中棲息的外硫紅螺旋菌屬細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)。想象一下，在高鹽度的鹽湖、炎熱的沙漠，或是強(qiáng)輻射的環(huán)境中，某些微生物依然能夠頑強(qiáng)生存，它們的“秘密武器”就是依克多因。

依克多因的保護(hù)機(jī)制非常巧妙。它能在生物分子周?chē)纬梢粚臃€(wěn)定的水化層，就像給它們穿上了一件“防護(hù)服”。這層水化屏障通過(guò)“優(yōu)先排斥”效應(yīng)，防止蛋白質(zhì)聚集，穩(wěn)定核酸結(jié)構(gòu)。對(duì)于具有脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外囊泡來(lái)說(shuō)，依克多因還能增加膜的流動(dòng)性，增強(qiáng)囊泡的穩(wěn)定性。

依克多因分子結(jié)構(gòu)

（圖片來(lái)源：維基百科）

凍干技術(shù)：讓“囊泡包裹”保持“新鮮”

基于依克多因的保護(hù)作用，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種叫做“凍干”的技術(shù)?！皟龈伞奔蠢鋬龈稍?，是利用低壓冷凍使水分升華的干燥方法。這一方法常被用于食品加工領(lǐng)域，比如制作凍干草莓、凍干蔬菜等。其原理類(lèi)似于把新鮮食品制作成方便面——通過(guò)快速冷凍和真空干燥，去除水分的同時(shí)保持原有的結(jié)構(gòu)和功能。使用時(shí)，只需要加水“復(fù)原”即可。

凍干草莓

（圖片來(lái)源：維基百科 Savant-fou）

為了驗(yàn)證這個(gè)想法的可行性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列精密的實(shí)驗(yàn)。首先，他們用β-半乳糖苷酶作為指標(biāo)來(lái)評(píng)估囊泡的活性保持情況。這種酶就像是囊泡內(nèi)部的“活力指示器”，如果囊泡在凍干過(guò)程中受到損傷，酶的活性就會(huì)下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：添加了依克多因的凍干囊泡能夠更好地保持酶活性，這就像泡方便面時(shí)還保持原有的口感和營(yíng)養(yǎng)。

接下來(lái)，科學(xué)家們通過(guò)熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證囊泡的完整性。他們給囊泡貼上特殊的熒光標(biāo)記，就像給包裹貼上防偽標(biāo)簽，通過(guò)觀察熒光信號(hào)的變化來(lái)判斷囊泡是否完好無(wú)損。經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)1.5%的依克多因濃度能夠最好地維持囊泡結(jié)構(gòu)，這一黃金比例的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

最關(guān)鍵的測(cè)試是長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。研究人員將用不同方式處理的囊泡在4℃的普通冰箱中保存60天，觀察它們的變化。未經(jīng)處理的囊泡就像放置過(guò)久的水果，體積明顯增大，數(shù)量減少，出現(xiàn)了“腐爛變質(zhì)”的跡象。而用依克多因保護(hù)的凍干囊泡在同樣條件下幾乎沒(méi)有變化，依然保持“新鮮”，這個(gè)結(jié)果讓整個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都感到興奮。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床治療：凍干囊泡的神奇療效

有了穩(wěn)定的儲(chǔ)存方法，下一步就是驗(yàn)證治療效果。研究人員首先在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中測(cè)試，他們將人角膜上皮細(xì)胞暴露在高滲環(huán)境中——這種環(huán)境會(huì)模擬干眼癥時(shí)眼表細(xì)胞面臨的壓力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，凍干后的囊泡依然能夠有效保護(hù)這些細(xì)胞，就像給它們披上一層隱形的防護(hù)鎧甲。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同樣具有說(shuō)服力。研究團(tuán)隊(duì)使用苯扎氯銨誘導(dǎo)新西蘭兔產(chǎn)生干眼癥，這種化學(xué)物質(zhì)會(huì)破壞眼表，造成與人類(lèi)干眼癥相似的癥狀。隨后，他們將患病的兔子分成幾組，分別接受不同的治療。

經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療，研究人員通過(guò)角膜染色來(lái)評(píng)估角膜損傷的修復(fù)情況。染色越深，說(shuō)明損傷越嚴(yán)重。結(jié)果顯示，未治療的模型組評(píng)分高達(dá)6.50±5.17，表明角膜損傷嚴(yán)重；單純使用依克多因的組別評(píng)分為4.80±2.40，有一定改善；而使用凍干囊泡治療的組別，評(píng)分僅為1.50±1.64，角膜修復(fù)效果最為顯著。

淚液分泌量是評(píng)價(jià)干眼癥改善的另一個(gè)重要指標(biāo)。正常兔子的淚液分泌量約為13.2±2.12毫米，而患病后降至6.00±0.91毫米。經(jīng)過(guò)治療，依克多因組恢復(fù)到11.0±1.29毫米，凍干囊泡組更是達(dá)到11.5±1.64毫米，幾乎恢復(fù)到了正常水平。這些數(shù)據(jù)有力地證明了凍干囊泡不僅能促進(jìn)角膜修復(fù)，還能恢復(fù)正常的淚液分泌功能。

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

微小創(chuàng)新，巨大影響

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于解決了細(xì)胞外囊泡作為藥物載體時(shí)的儲(chǔ)存問(wèn)題，其更深層的價(jià)值在于通過(guò)巧妙的技術(shù)創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)了先進(jìn)的生物療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的跨越式發(fā)展。

展望未來(lái)的應(yīng)用場(chǎng)景：醫(yī)生不再需要昂貴的超低溫設(shè)備，只需要普通冰箱就能儲(chǔ)存這種藥物；患者可以在家中方便地使用，不必頻繁往返醫(yī)院；即便是偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者，也能享受到這種先進(jìn)療法的益處。這種便利性的提升，將惠及更廣泛的干眼癥患者群體。

更重要的是，這種方法不僅適用于干眼癥治療。細(xì)胞外囊泡在治療各種眼部疾病、促進(jìn)傷口愈合、調(diào)節(jié)免疫等方面都有巨大潛力。隨著儲(chǔ)存瓶頸的攻克，這些應(yīng)用前景將全面打開(kāi)。未來(lái)，我們可能會(huì)看到更多基于細(xì)胞外囊泡的創(chuàng)新療法進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，造福更多患者。

從極端環(huán)境的細(xì)菌到干眼癥患者的福音，這個(gè)跨越億萬(wàn)年進(jìn)化歷程的“技術(shù)轉(zhuǎn)移”，展現(xiàn)了基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的美妙過(guò)程。對(duì)于全球范圍內(nèi)數(shù)以?xún)|計(jì)的干眼癥患者來(lái)說(shuō)，這種便捷、有效的新療法能夠幫助他們重新?lián)碛忻髁?、舒適的雙眼?？茖W(xué)的進(jìn)步，就是這樣一點(diǎn)一滴地改善著我們的生活。

參考文獻(xiàn)：

[1]Zhang J, et al. Alleviation of dry eye disease with lyophilized extracellular vesicles. Journal of Controlled Release, 2025.

出品：科普中國(guó)

作者：郭菲（煙臺(tái)大學(xué)）

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽