手性化合物在制藥、農(nóng)藥、香精香料及食品添加劑等領(lǐng)域具有極其重要的應(yīng)用價值。然而，如何高效獲得光學(xué)純的對映體一直是一項重大挑戰(zhàn)。目前，不對稱合成和手性拆分是兩種主要方法，其中選擇性結(jié)晶因其操作簡便、成本低、易放大而備受青睞。尤其是“反向結(jié)晶”策略，通過設(shè)計“定制添加劑”選擇性抑制不需要的對映體結(jié)晶，已成為一種有效手段。天然聚合物因其固有的層次手性、生物相容性好、成本低廉而被廣泛應(yīng)用，但其組成單元的手性由于生物合成來源的限制無法改變，因此無法通過合成其鏡像結(jié)構(gòu)來靶向相反的對映體，這大大限制了其應(yīng)用的靈活性。

近日，北京大學(xué)宛新華教授、陳藝夫博士提出了一種新型磁性納米分離器，通過將纖維素醋酸酞酸酯（CAP）接枝到Fe?O?納米顆粒上，成功實現(xiàn)了對外消旋尼莫地平的高效手性拆分。該納米分離器能夠選擇性識別并與S-尼莫地平晶體相互作用，使其磁化，進(jìn)而通過外部磁場將磁性S-晶體與非磁性R-晶體有效分離。這一方法不僅同時獲得了兩類對映體晶體，還克服了天然聚合物手性不可調(diào)的局限，為手性分離技術(shù)提供了新思路。相關(guān)論文以“Magnetic Sorting of Chiral Pharmaceuticals Using Fe3O4–Cellulose Acetate Phthalate Nanosplitters”為題，發(fā)表在

JACS

示意圖1. 磁性納米分離器（Fe?O?–CAP；CAP：纖維素醋酸酞酸酯）的合成及其在手性結(jié)晶中的應(yīng)用： a) Fe?O?–CAP的合成路線及CAP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與功能； b) 外消旋尼莫地平的對映選擇性結(jié)晶過程與磁性分離示意圖。

研究人員通過配體交換策略將CAP成功接枝到Fe?O?納米顆粒上，形成核殼結(jié)構(gòu)的Fe?O?–CAP納米分離器。透射電子顯微鏡（TEM）和動態(tài)光散射（DLS）結(jié)果顯示，顆粒保持單分散球形形態(tài)，流體力學(xué)直徑顯著增加，表明CAP殼層的成功包覆。熱重分析（TGA）顯示接枝率約為45 wt%，傅里葉變換紅外光譜（FTIR）進(jìn)一步證實了OA配體被CAP替代。磁性測量表明，F(xiàn)e?O?–CAP仍保持超順磁性，但飽和磁化強度略有下降。紫外-可見光譜（UV-vis）表明游離CAP極少，說明CAP穩(wěn)定接枝在納米顆粒表面。

圖1. 通過配體交換制備的Fe?O?–CAP納米分離器的結(jié)構(gòu)表征： a, b) Fe?O?–OA和Fe?O?–CAP???的TEM和DLS分析，顯示核心形態(tài)未變，CAP殼層導(dǎo)致流體力學(xué)直徑增加； c, d) Fe?O?–OA、Fe?O?–CAP???和CAP的TGA曲線和FTIR光譜； e) VSM曲線顯示接枝CAP后仍保持超順磁性； f) 離心后Fe?O?–CAP在丙酮中的上清液UV-vis光譜。

在尼莫地平的結(jié)晶過程中，先加入R-晶種誘導(dǎo)R-晶體生長，隨后在降溫過程中S-晶體開始析出并嵌入Fe?O?–CAP納米顆粒，形成棕黑色的磁性晶體。通過加入正己烷增強浮力，并結(jié)合永磁體，實現(xiàn)了磁性S-晶體與非磁性R-晶體的高效分離。光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡（SEM）顯示兩類晶體均呈板狀形態(tài)，透射電鏡（TEM）和EDS能譜圖直接證實了Fe?O?納米顆粒嵌入S-晶體內(nèi)部。

圖2. 對映體晶體的磁性分離與表征： a) 使用永磁體分離尼莫地平晶體的照片，晶體浸沒在正己烷中； b) R-和S-對映體晶體的光學(xué)顯微鏡圖像，比例尺：1 mm； c) 非磁性（上）和磁性（下）晶體的FE-SEM圖像，比例尺：1 mm； d) 破碎的磁性晶體的TEM圖像，暗對比區(qū)域顯示嵌入的Fe?O?納米顆粒（插圖為放大圖，比例尺：50 nm）。EDS元素圖譜顯示S-晶體中鐵的分布。

時間分辨光學(xué)顯微鏡觀察顯示，R-晶體先形成，S-晶體隨后在低溫下析出并逐漸長大。對映體過量值（ee）隨時間變化顯示，磁性S-晶體初期ee較高，后期因與R-晶體團(tuán)聚而略有下降，而非磁性R-晶體始終保持高對映純度。進(jìn)一步機制研究表明，CAP殼層選擇性吸附在S-晶體表面抑制其生長，同時促進(jìn)S-分子簇的形成和Ostwald熟化，最終導(dǎo)致Fe?O?–CAP被包裹在S-晶體中。

圖3. 時間依賴的選擇性結(jié)晶過程與機制： a) 在15°C下尼莫地平結(jié)晶過程的時間分辨光學(xué)顯微鏡圖像； b) 磁性與非磁性晶體的對映體過量值（黑色）和產(chǎn)率（藍(lán)色）隨結(jié)晶時間的變化（0 h對應(yīng)初始25°C結(jié)晶12小時結(jié)束）； c) Fe?O?–CAP納米分離器選擇性嵌入S-晶體的逐步結(jié)晶機制示意圖。

系統(tǒng)參數(shù)優(yōu)化表明，納米分離劑的添加量、CAP分子量和Fe?O?核尺寸均對拆分效率有顯著影響。CAP分子量需高于20 kDa，F(xiàn)e?O?核尺寸在5–14 nm范圍內(nèi)效果最佳，其中10 nm核徑表現(xiàn)最優(yōu)。分子量過低則無法有效識別手性，核徑過大則難以嵌入晶體。此外，晶體形態(tài)也對分離效率有重要影響，板狀或針狀晶體易團(tuán)聚，需通過調(diào)節(jié)溶劑和結(jié)晶條件促進(jìn)各向同性生長以提高分離效果。

圖4. 納米分離器參數(shù)對對映選擇性結(jié)晶性能的影響： 黃色和灰色柱分別表示非磁性和磁性晶體的ee值，藍(lán)點表示相應(yīng)產(chǎn)率。 a) Fe?O?–CAP添加量的影響； b) CAP的分子量（M?）的影響； c) Fe?O?核直徑的影響。

該研究成功開發(fā)了一類基于天然聚合物的磁性納米分離器，實現(xiàn)了對手性藥物尼莫地平的高效拆分，同時獲得高對映純度的S-和R-晶體。系統(tǒng)的研究表明，納米分離器的設(shè)計參數(shù)對手性識別和晶體嵌入具有決定性影響。這項工作不僅解決了天然聚合物手性不可逆的難題，還為手性分離技術(shù)的工業(yè)應(yīng)用提供了新途徑，未來可推廣至更多手性分子體系，并與連續(xù)化生產(chǎn)平臺結(jié)合，推動手性藥物生產(chǎn)的自動化和規(guī)?；l(fā)展。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c10439

來源：高分子科學(xué)前沿

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