小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中極具侵襲性的 “殺手”，它約占所有肺癌的 15%，每年在全球導致超過 20 萬例死亡。作為一種高度惡性的神經(jīng)內分泌腫瘤，SCLC 最可怕的特點就是極強的腦轉移傾向——一旦癌細胞擴散到大腦，患者的生存期通常不足一年，治療難度也隨之陡增。

近日，國際頂級期刊

Nature

Neuronal activity-dependent mechanisms of small cell lung cancer pathogenesis

其實近年來，神經(jīng)系統(tǒng)影響癌癥的研究已經(jīng)逐漸成為熱點。在大腦內部，比如膠質瘤這類原發(fā)腦癌，神經(jīng)元活動會通過兩種方式促進腫瘤生長：一種是釋放信號分子（旁分泌機制），另一種是通過神經(jīng)與膠質瘤細胞之間的突觸，實現(xiàn)電信號和化學信號的整合，讓癌細胞 “融入” 神經(jīng)回路。

而在大腦之外，像前列腺癌、頭頸癌、乳腺癌、胰腺癌這些常見癌癥，腫瘤周圍的外周神經(jīng)也會通過神經(jīng)支配調節(jié)癌癥進展。但一直以來，科學家們都不清楚——神經(jīng)系統(tǒng)對 SCLC 的影響到底有多大？不管是癌細胞還在肺部時，還是轉移到大腦后，神經(jīng)活動是否在 “推波助瀾”？

這次研究終于給出了答案，而且在肺部和大腦中發(fā)現(xiàn)了兩種截然不同但同樣關鍵的機制。在肺部，研究團隊用小鼠模型做了一個關鍵實驗：他們切斷了小鼠的迷走神經(jīng)（支配肺部的重要神經(jīng)），結果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺癌的發(fā)展速度明顯變慢，腫瘤負擔大幅減輕，甚至連肝轉移（SCLC 常見的轉移部位）也幾乎消失了。更令人振奮的是，切斷迷走神經(jīng)的小鼠，生存期顯著延長——對照組小鼠中位生存期只有 16 周，而切斷迷走神經(jīng)的小鼠全部活過了整個實驗周期。這說明，迷走神經(jīng)的 “神經(jīng)支配” 對 SCLC 的早期發(fā)生和發(fā)展至關重要，就像給癌細胞提供了 “生長信號” 一樣。

而當癌細胞轉移到大腦后，它們的 “生存策略” 變得更 “高級” 了。研究人員觀察人類 SCLC 腦轉移樣本發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)域里布滿了神經(jīng)元的軸突，而且越靠近軸突的癌細胞，增殖速度越快、密度越高。為了弄清原因，他們做了細胞共培養(yǎng)實驗：把小鼠或人類的 SCLC 細胞，和大腦中常見的兩種神經(jīng)元（谷氨酸能神經(jīng)元、GABA 能神經(jīng)元，后者能產(chǎn)生 γ- 氨基丁酸）放在一起培養(yǎng)。結果顯示，活躍的神經(jīng)元能讓 SCLC 細胞增殖速度顯著加快；但如果加入河豚毒素（TTX，一種能阻斷神經(jīng)活動的物質），這種促進作用就消失了。

更關鍵的是，電生理實驗和電子顯微鏡觀察證實：SCLC 細胞和神經(jīng)元之間真的形成了 “神經(jīng)元-SCLC 突觸”——就像正常神經(jīng)元之間傳遞信號的結構一樣。當神經(jīng)元活動時，會通過這些突觸向 SCLC 細胞傳遞信號：谷氨酸能神經(jīng)元會引發(fā) SCLC 細胞的興奮性電流，而 GABA 能神經(jīng)元傳遞的信號，竟然會讓 SCLC 細胞膜 “去極化”（一種電狀態(tài)變化）。更特別的是，對 SCLC 細胞來說，這種去極化不是抑制信號，而是 “生長指令”，研究人員發(fā)現(xiàn)，SCLC 細胞內的氯離子濃度很高，GABA 介導的去極化會引發(fā)細胞內的鈣瞬變，最終促進顱內腫瘤生長。

為了進一步驗證，研究團隊還用了光遺傳學技術（通過光控制神經(jīng)元活動）：他們給小鼠大腦中的神經(jīng)元裝上 “光控開關”，用藍光刺激神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，和活躍神經(jīng)元接觸的 SCLC 細胞，不僅長得更大，還會更積極地侵襲周圍的正常腦組織；如果專門刺激 GABA 能神經(jīng)元，同樣會加速 SCLC 增殖。這說明，大腦中的神經(jīng)活動確實在 “喂養(yǎng)” 癌細胞。

迷走神經(jīng)支配對原發(fā)性小細胞肺癌的發(fā)生和發(fā)展至關重要

那么，這種 “神經(jīng)-癌細胞連接” 能被阻斷嗎？研究給出了積極答案。他們嘗試用一種常見的抗癲癇藥——左乙拉西坦（levetiracetam），這種藥能干擾突觸中的信號傳遞。結果顯示，連續(xù)兩周給攜帶 SCLC 腦轉移的小鼠注射左乙拉西坦后，癌細胞的增殖速度顯著下降，腫瘤負擔也明顯減輕。這意味著，針對 “神經(jīng)-癌細胞連接” 的治療，可能成為 SCLC 腦轉移的新方向。

“這項研究讓我們意識到，神經(jīng)系統(tǒng)在很多癌癥中都扮演著‘隱形推手’的角色?！?研究負責人之一 Michelle Monje 教授表示，“SCLC 細胞不僅會模仿神經(jīng)元的基因特征，還能主動和神經(jīng)元形成功能性連接。這不僅刷新了我們對癌癥微環(huán)境的認知，也為開發(fā)新療法打開了大門?！?/p>

未來，科學家們還會進一步探索迷走神經(jīng)中具體哪些信號通路影響肺部 SCLC，以及是否有更精準的方法阻斷腦內的 “神經(jīng)-癌細胞突觸”。但對 SCLC 患者來說，這項研究已經(jīng)帶來了新的希望：或許未來，抗癲癇藥這類調節(jié)神經(jīng)活動的藥物，能和傳統(tǒng)抗癌療法聯(lián)手，為晚期患者爭取更長的生存期。

參考資料：

[1]Savchuk, S., Gentry, K.M., Wang, W. et al. Neuronal activity-dependent mechanisms of small cell lung cancer pathogenesis. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09492-z

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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