【導(dǎo)讀】PD - 1阻斷免疫檢查點抑制劑（ICIs）對含有大量細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的高免疫原性“熱”腫瘤有效，但對免疫原性差的“冷”腫瘤無效。

近日，美國羅斯威爾公園綜合癌癥中心研究人員在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Synergy between TLR3-ligand and IFN-α in the transient sensitization of “Cold” tumors to PD-1 blockade and the induction of systemic immunity”，本研究中，研究人員報告稱，局部或全身應(yīng)用 CKM，但不是單獨使用其中任何一種藥物，均能誘導(dǎo)腫瘤內(nèi) CTL 吸引劑的產(chǎn)生，并使對 PD-1 阻斷具有抗性的 MC38 和 CT26 腫瘤對 PD-1 阻斷敏感。CKM/αPD-1 組合促進(jìn)腫瘤內(nèi) BATF3 陽性 cDC1 和 CTL 的流入，抑制腫瘤生長并延長生存期，在 20%至 100%的動物中誘導(dǎo)治愈，具體取決于腫瘤模型和階段以及給藥途徑（局部或全身）。接受 CKM/αPD-1 治療的小鼠會形成局部和全身腫瘤特異性 CTL 反應(yīng)，并對腫瘤再挑戰(zhàn)產(chǎn)生抗性。CKM 的有效性需要在 PD-1 阻斷時或直接在 PD-1 阻斷前應(yīng)用，αPD-1 給藥延遲 24 小時就會顯著降低其效果。綜上，本研究表明腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞的積累，而非腫瘤的免疫原性，是限制免疫檢查點抑制劑治療效果的關(guān)鍵因素。這些數(shù)據(jù)表明腫瘤微環(huán)境重編程策略具有廣泛的治療潛力。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012307-26

研究背景

01

免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過阻斷腫瘤組織內(nèi) T 細(xì)胞表達(dá)的檢查點分子（如程序性死亡受體 1（PD-1））與其配體程序性死亡配體 1（PD-L1）和程序性死亡配體 2（PD-L2）的相互作用，已成為許多晚期癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并顯著延長了包括轉(zhuǎn)移性、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯配修復(fù)缺陷型結(jié)直腸癌（CRC）在內(nèi)的先前難以治療的惡性腫瘤患者的生存期。由于 ICIs 能夠重新激活免疫系統(tǒng)，特異性地摧毀癌細(xì)胞并促進(jìn)長期免疫記憶，應(yīng)答者往往能實現(xiàn)持久的腫瘤控制。然而，目前 ICIs 的治療效益受限于應(yīng)答率不足 25%。最近的一項研究表明，人工增加 TMB 并不足以增強小鼠腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應(yīng)性，這表明 TIL 含量和 PD-1 敏感性可能至少部分獨立于 TMB 而受到調(diào)節(jié)。然而，最近一項關(guān)于個性化信使 RNA（mRNA）疫苗的研究表明，多表位疫苗接種具有顯著增強新輔助 PD-1 阻斷預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的臨床效果的能力，這為聯(lián)合治療策略帶來了希望。

CKM+αPD-1 誘導(dǎo)持久的全身性腫瘤特異性細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)

02

為了探究 CKM+αPD-1 療法的長期持久免疫效應(yīng)，研究人員接下來對接受 CKM+αPD-1 治療后腫瘤完全消退的治愈小鼠進(jìn)行了再次挑戰(zhàn)。接受 CKM/αPD-1 治療的小鼠在接種兩倍于初始數(shù)量的 MC38 細(xì)胞時完全對腫瘤再次挑戰(zhàn)產(chǎn)生了抗性，這表明除了局部吸引細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTLs）外，CKM 可能還有助于誘導(dǎo)腫瘤特異性全身免疫。

對接受 CKM/αPD-1 治療的小鼠的脾細(xì)胞和淋巴結(jié)進(jìn)行分析表明，其脾臟和淋巴結(jié)中特異性識別 MC38 細(xì)胞的腫瘤特異性 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而對無關(guān)的（4T1）癌細(xì)胞則無反應(yīng)或僅有微弱反應(yīng)。有趣的是，約 67%的應(yīng)答小鼠比例與觀察到的早期 MC38 腫瘤序貫使用 CKM+αPD-1 治療后長期應(yīng)答的情況相符。腫瘤消退幅度最大的小鼠 IFN-γ 的產(chǎn)生量也最高。此外，接受 CKM+αPD-1 治療后長期存活（超過 90 天）且腫瘤消退的小鼠的 CD8+脾細(xì)胞表現(xiàn)出對 MC38 抗原特異性的 IFN-γ 產(chǎn)生。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 CKM+αPD-1 療法能夠誘導(dǎo)治療后迅速發(fā)生且持久的有利免疫變化。

用 CKM+αPD-1 治療的小鼠產(chǎn)生了腫瘤特異性全身免疫反應(yīng)

結(jié)論

03

總之，目前的研究表明，同時或連續(xù)應(yīng)用 CKM/αPD-1 可以從其最佳的治療協(xié)同作用中獲益，并指出細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTLs）及其兩種趨化因子受體 CXCR3 和CCR5 在這種組合的治療作用機制中起關(guān)鍵作用。同時，數(shù)據(jù)表明這種組合對 BATF3+ cDC1s 存在意外的依賴性，這為未來的臨床試驗提供了一個新的生物標(biāo)志物，并為增強基于 CKM 的治療的療效提供了額外的靶點。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012307-26

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